1982 1988 1994 1982 1988 1994 1982 1988 1994 Белые женщины Негритянки Латиноамериканки

200-

2 00-, 400-, &Ь 200 -,

100-

100-

0 J

0 -I

1982 1988 1994 1982 1988 1994 1982 1988 1994 Годы

Рисунок 308.12. Число случаев СПИДа, зарегистрированных в США с 1982 по январь 1993 г. А. Общее число. Б. Число случаев в разных группах населения. По осям абсцисс — годы, начиная с 1 ян­варя. Rosenberg P. S., 1995.

го времени, после выздоровления вирус исчезает из орга­низма, а сформировавшийся противовирусный иммунитет препятствует повторному заражению. Некоторые вирусы, например вирус простого герпеса (гл. 184), пожизненно пер-систируют в организме, однако большую часть времени нахо­дятся в латентной форме, что совпадает с периодами бес­симптомного течения инфекции. При ВИЧ-инфекции, на­против, репликация вируса происходит и в течение бессим­птомной фазы (см. ниже). Наконец, вирусы гепатитов В и С (гл. 297), которые так же, как и ВИЧ, способны вызвать хро­ническую инфекцию, отличаются от ВИЧ тем, что не пора­жают иммунную систему.

Одна из причин неэффективности иммунного ответа на ВИЧ — высокая генетическая изменчивость вируса, позво­ляющая ВИЧ длительно персистировать в организме. Неэф­фективность иммунного ответа в острой лихорадочной фазе обусловлена, по-видимому, иными причинами, поскольку с момента заражения до начала бессимптомной фазы геном ВИЧ не претерпевает значительных изменений. С помощью молекулярно-генетических исследований показано, что кло­ны цитотоксических лимфоцитов CD8, наиболее активно пролиферирующие в острой лихорадочной фазе и, вероят­но, обладающие высоким сродством к ВИЧ, вскоре исчеза­ют. Это не связано с генетической изменчивостью ВИЧ, по­скольку распознаваемые лимфоцитами антигенные детер­минанты ВИЧ остаются неизменными. Более того, цито-

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

О

Заражение! Острая лихорадочная фаза .

' Диссеминация ВИЧ 1

. Распространение ВИЧ по лимфоузлам"

Заболевания, отнесенные к диагностическим критериям СПИДа

Бессимптомная фаза

I о.

Ю ⁷ 10^е

Фчп

I I I I I I I I

123

0369 12 Недели

Ю⁴ Ю²

4 5 6 7 8 9 10 11 Годы

Рисунок 308.13. Динамика изменения числа лимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК в сыворотке при ВИЧ-инфекции. Fauci A. S. etal, 1996.

токсические лимфоциты CD8, распознающие те же анти­генные детерминанты ВИЧ, но пролиферирующие менее активно, обнаруживаются в крови в течение длительного времени и, по-видимому, частично подавляют репродукцию ВИЧ. В экспериментах на мышах, зараженных вирусом лим-фоцитарного хориоменингита, показано, что при выражен­ной виремии специфичные к вирусу цитотоксические лим­фоциты CD8 сначала активно пролиферируют, а затем исче­зают. Возможно, исчезновение таких лимфоцитов CD8 при ВИЧ-инфекции обусловлено тем, что при высокой концен­трации ВИЧ и его антигенов в крови происходит насыще­ние этими антигенами антигенпредставляющих клеток лим-фоидных органов (см. ниже).

Еще одна причина неэффективности иммунного ответа на ВИЧ кроется в том, что часть зараженных клеток несет вирус в латентной форме и такие клетки не распознаются специфичными к ВИЧ цитотоксическими лимфоцитами CD8. Кроме того, в острой лихорадочной фазе и в начале бессим­птомной фазы цитотоксические лимфоциты CD8 и их пред­шественники накапливаются в крови, где большая часть за­раженных клеток содержит вирус в латентной форме, в то время как репродукция ВИЧ происходит в лимфоидных ор­ганах. Таким образом, зараженные клетки крови беспрепят­ственно распространяются по всему организму и оседают в лимфоидных органах, где происходит репродукция вируса, приводящая к заражению новых клеток, виремии и выходу клеток, несущих ВИЧ в латентной форме, в кровь. Динамика репродукции ВИЧ. Во время бессимптомной фа­зы заболевания очень трудно выделить вирус в культуре лим­фоцитов, поэтому до внедрения чувствительных методов вы­явления вирусной РНК считали, что репродукции вируса на этой стадии практически не происходит. Однако с помощью методов ПЦР и гибридизации in situ репродукция вируса и виремия были обнаружены на всех стадиях заболевания. Дан­ные об изменении числа вирусов и лимфоцитов CD4 в крови у ВИЧ-инфицированных, полученные в ходе клинических испытаний новых антиретровирусных средств (ингибито­ров обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ), легли в ос­нову математических моделей, описывающих динамику ре­продукции ВИЧ. Через 2 нед после назначения этих препа­ратов концентрация вирусной РНК в плазме снижается на 99%. Число лимфоцитов CD4 в крови при этом возрастает, что свидетельствует о непосредственной связи между репро­дукцией ВИЧ и гибелью лимфоцитов CD4. Однако нельзя

ВИЧ-инфекция и СПИД

исключить и того, что при снижении виремии начинается массовый выход лимфоцитов CD4 из лимфоидных органов в кровь. Расчеты, произведенные с помощью этих моделей, показали, что медиана времени циркуляции ВИЧ и зара­женных лимфоцитов CD4, в которых идет репродукция ви­руса, составляет соответственно около 6 ч и 40 ч, минималь­ная продолжительность жизненного цикла ВИЧ in vivo — 29 ч, а средняя — 62 ч. Быстрое появление в крови ВИЧ-ин­фицированных новых штаммов вируса также свидетельст­вует о высокой скорости обновления как популяции ВИЧ, так и популяции зараженных клеток. С помощью математи­ческих моделей было также показано, что при постоянных уровне виремии и числе зараженных лимфоцитов CD4 в кровь ежедневно попадает и выводится 10^ю вирусов. В дру­гих исследованиях показано, что снижение виремии под действием антиретровирусных препаратов коррелирует с за­медлением репродукции ВИЧ в лимфатических узлах.

Концентрация вирусной РНК в крови, обычно стабили­зирующаяся через 6—12 мес после начала острой лихора­дочной фазы, служит важным прогностическим признаком: чем она выше, тем быстрее будет прогрессировать ВИЧ-ин­фекция. На протяжении бессимптомной фазы число виру­сов в крови остается почти неизменным, однако на поздних стадиях ВИЧ-инфекции оно резко возрастает. Определение числа вирусов в крови имеет не только прогностическое значение — от этого показателя в значительной мере зави­сит тактика лечения (см. ниже).

Уменьшение числа лимфоцитов CD4. В течение бессимптом­ной фазы ВИЧ-инфекции содержание лимфоцитов CD4 в крови снижается (за редкими исключениями), однако ско­рость этого снижения у разных больных неодинакова. Чем быстрее снижается число лимфоцитов, тем хуже прогноз. Одновременная оценка концентрации вирусной РНК в кро­ви и скорости снижения числа лимфоцитов CD4 позволяет с высокой точностью предсказать характер дальнейшего те­чения ВИЧ-инфекции и сроки развития СПИДа.

Развернутая стадия: СПИД

Через некоторое время, обычно через несколько лет после на­чала болезни, число лимфоцитов CD4 снижается до 200 мкл"¹, что сопряжено с высоким риском развития оппортунисти­ческих инфекций и других заболеваний, отнесенных к диаг­ностическим критериям СПИДа. Поэтому в настоящее время всем больным с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"¹ ставят диагноз СПИДа (табл. 308.1). У половины ВИЧ-ин­фицированных СПИД развивается через 10 лет после начала острой лихорадочной фазы. Развитию СПИДа обычно (но не всегда) предшествует появление общих симптомов или дру­гих клинических проявлений ВИЧ-инфекции (табл. 308.2). Число лимфоцитов CD4 при СПИДе продолжает снижать­ся, и большинство больных умирают от оппортунистиче­ских инфекций или злокачественных новообразований (см. ниже). Однако нередки случаи, когда при падении числа лимфоцитов CD4 до крайне низких значений (10 мкл"¹ и ниже) больные живут еще несколько месяцев, а иногда и бо­лее года; благодаря интенсивной антиретровирусной тера­пии и профилактике оппортунистических инфекций такие случаи встречаются все чаще.

Длительное выживание при ВИЧ-инфекции и ее замедленное прогрессирование

По мере накопления данных о вариантах течения ВИЧ-ин­фекции определения понятий «длительное выживание при ВИЧ-инфекции» и «замедленное прогрессирование ВИЧ-