Сердечные гликозиды

Гликозиды имеют три основных механизма действия – «+» инотропный, «-» хронотропный и нейромодуляторный эффекты. В настоящее время в клинической практике используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А).

Мощное «+» инотропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг / сут). Однако применение высоких доз дигоксина чревато развитием интоксикации и является предиктором негативного влияния на прогноз больных ХСН (уровень доказанности А).

Поэтому дигоксин у больных ХСН всегда должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг / сут (для больных с массой тела более 85 кг до 0,375 мг / сут, а при массе тела менее 55 кг до 0,125 мг / сут), когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма.

При явлениях почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса креатинина (в этих случаях возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625–0,125 мг.

При мерцательной аритмии дигоксин можно использовать в качестве средства первой линии благодаря его способности замедлять атрио–вентрикулярную проводимость и снижать ЧСС (а не из–за положительного инотропного действия).

При синусовом ритме дигоксин – лишь пятый препарат после иАПФ, β–АБ, антагонистов альдостерона и мочегонных. Его применение требует осторожности, особенно у пациентов с коронарной патологией и стенокардией.

При применении сердечных гликозидов у женщин чаще возникают интоксикация и смертельные осложнения, что связано с более высокими концентрациями, в частности, дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз, чем у мужчин (исследование

DIG). Поэтому рекомендуется назначать им более низкие дозы и контролировать уровень дигоксина в крови.

Антагонисты рецепторов к аii

К этой группе лекарств относятся препараты, эффект которых при ХСН изучается более 10 лет. Однако в сравнительных с иАПФ протоколах не удавалось доказать полной эквивалентности этого альтернативного способа блокады ренин–ангиотензиновой системы. Кроме того, учитывая абсолютные показания к назначению иАПФ всем пациентам с ХСН, невозможно было организовать плацебо–контролируемые исследования с АРА в ≪эру иАПФ≫.

Ситуация поменялась лишь после завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной ФВ ЛЖ.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II – это препараты, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действия АРА.

Механизм действия

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2.

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1 :

• Вазоконстрикция.

• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.

• Канальцевая реабсорбция натрия.

• Снижение почечного кровотока.

• Пролиферация гладких мышечных клеток.

• Гипертрофия сердечной мышцы.

• Усиление высвобождения норадреналина.

• Стимуляция высвобождения вазопрессина.

• Торможение образования ренина.

 

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2 :

• Вазодилатация.

• Натрийуретическое действие.

• Высвобождение NO и простациклина.

• Антипролиферативное действие.

• Стимуляция апоптоза.

 

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).

• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).

• Небифениловые нететразолы (эпросартан).

• Негетероциклические производные (валсартан).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч. Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум — 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.

• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.

• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

 

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.  

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.

В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.

Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.

После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.

У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.

Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.

Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.

Побочные эффекты

• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

  • Головная боль.

  • Боль в спине.

  • Головокружение.

  • Слабость.

  • Бессонница.

• Со стороны пищеварительной системы:

  • Диарея.

  • Тошнота.

  • Повышение уровня печеночных ферментов.

  • Боль в животе.

• Со стороны дыхательной системы:

  • Одышка.

  • Кашель.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • Выраженное снижение АД.

  • Боль в груди.

• Инфекционные осложнения:

  • Вирусные инфекции.

  • Фарингит.

  • Синусит.

  • Ринит.

• Со стороны кровеносной системы:

  • Нейтропения.

  • Тромбоцитопения.

  • Снижение уровня гемоглобина.

• Нарушения обмена веществ:

  • Гиперкалиемия.

  • Гипонатриемия.

  • Гиперкреатининемия.

• Со стороны скелетно-мышечной системы:

  • Боль в спине.

  • Артралгия.

  • Миалгия.

• Со стороны мочевыводящей системы:

  • Периферические отеки.

  • Инфекции мочевыводящих путей.

• Дерматологические и аллергические реакции:

  • Ангионевротический отек.

  • Кожная сыпь.

  • Крапивница.

  • Зуд.

• Со стороны костно-мышечной системы:

  • Боль в спине.

  • Артралгия.

  • Миалгия.