Печеночная недостаточность. Влияние метаболитов лекарственных средств и токсинов на печень.

Печень – орган - эффектор функциональных систем, центральная биохимическая лаборатория организма, создающая единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов и, тем самым, поддерживающая гомеостаз.

Основные функции печени:

-обменная: обмен белков, углеводов, липидов, ферментов, витаминов, гормонов, водный и минеральный обмен:

- секреция желчи;

- барьерная: детоксикация и экскреция эндогенных и экзогенных метаболитов, уничтожение и элиминация всего чужеродного при прохождении крови через печень по средством функционирования клеток системы мононуклеарных фагоцитов, локализованных в печени;

- участие в поддержании постоянства кислотно-основного и водно-электролитного баланса организма: гепатоциты, образуя глутамин, представляют собой эффекторы системы удержания протонов во внеклеточной жидкости и клетках в нормальных пределах, также утилизирует избыток молочной кислоты, инактивирует альдостерон;

- поддержание коллоидно-осмотического давления плазмы крови: печень - локус синтеза альбуминов;

- синтез коагулянтов в печени – необходимое условие нормальной свертываемости крови;

- поддержание нормального ОЦК, т.к. печень является резервуаром крови Все обменные процессы в печени чрезвычайно энергоемки.

Учитывая многообразие функций, которые выполняет печень важно отметить, что под печеночной недостаточностью понимают прежде всего нарушение метаболической и детоксикационной функции печени, ведущее к нарушению деятельности головного мозга. При этом печень не способна полноценно поглощать из крови воротной вены всосавшиеся в кишечнике аминокислоты, используя их для синтеза белков плазмы крови, и биотрансформировать разнообразные токсичные вещества (основное их них аммиак).

ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и т. д.

В зависимости от природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в печени. При этом под влиянием повреждающих факторов возникают дистрофические и некротические изменения гепатоцитов.

1. Гепатотоксические вещества.

К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и способным вызывать поражения печени, относятся промышленные яды, пестициды, некоторые пищевые добавки, красители, химические вещества, используемые в быту. Избирательной геатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения.

Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрасформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов (токсины бледной поганки - фаллотоксин и фаллоидин). Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрасформаций преобразовываются в метаболиты обладающие гепатотоксическим действием (четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и т. д.).

2. Лекарственные препараты

Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:

а) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;

б) влияние на гепатоциты активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрасформации препаратов;

в) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

К гепатотоксичным относят:

Средства для наркоза (хлороформ, фторотан), снотворные ( хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, бруфен, парацетамол), синтетические антидиабетические препараты ( бигуаниды, сульфаниламиды), противотуберкулезные ( ПАСК, пиразинамид, изониазид), противопротозойные ( акрихин, хингамин) препараты, антибиотики ( тетрациклин, макролиды – эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики ( фуросемид), антикоагулянты непрямого действия ( фенилин),также такие ЛС, как ранитидин, ципротерона ацетат, метформин, фенитоин, троглитазон, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин,диклофенак).  Клинико-морфологическая классификация лекарственных ТПП включает следующие варианты нарушений: острый и хронический гепатит, реакции гиперчувствительности, некроз гепатоцитов III зоны, некроз гепатоцитов I зоны, митохондриальные цитопатии, фиброз, поражение сосудов, канальцевый холестаз, паренхиматозно-канальцевый холестаз, внутрипротоковый холестаз, желчный сладж, склерозирующий холангит, опухоли печени. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, производные гидразина, эналаприл, верапамил), противогрибковых (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).  Морфологическую неоднородность ТПП и преимущественную локализацию некрозов предопределяет метаболическое зонирование. В отношении метаболической активности гепатоциты не однородны. Их зонирование по принципу отличия в метаболических функциях предопределяет селективную чувствительность гепатоцитов к различным повреждающим агентам. Так, в клетках І зоны содержится больше митохондрий, интенсивнее протекают окислительные процессы, глюконеогенез, синтез холестерина, мочевины и желчных кислот. В гепатоцитах ІІІ зоны более выражены гликолиз, липогенез, цитохром Р450-зависимое гидроксилирование, глюкуронизация ксенобиотиков. Некроз гепатоцитов I зоны может быть обусловлен токсическим действием препаратов железа и фосфорорганических соединений. К веществам, применение которых потенциально ведет к развитию некроза гепатоцитов III зоны, относятся четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин. Митохондриальные цитопатии часто ассоциируются с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин). Явления холестаза могут быть вызваны статинами при длительном их применении. Использование амиодарона, синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов потенциально опасно развитием стеатогепатита.  Токсичность препарата может проявляться избирательным поражением сосудов печени, которое характеризуется тромбозами эфферентных печеночных венул, центролобулярными некрозами, нарушением оттока крови, развитием цирроза и печеночной недостаточности. Избирательное поражение эндотелия может вызвать применение циклофосфамида, азатиоприна, мелфалана, этопозида. Фиброгенез чаще всего бывает индуцирован цитостатиками (в первую очередь метотрексатом), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка. К лекарственным препаратам, которые претендуют на роль вероятных экзогенных триггеров онкогенеза в печени, можно отнести гормональные препараты. У больных, длительное время принимающих метотрексат (обычно при псориазе или ревматоидном артрите), возможно развитие постепенно прогрессирующего гепатоцеллюлярного поражения и рубцевания; показатели печеночной функции, как правило, изменены мало, и для постановки диагноза необходима биопсия печени. Хотя метотрексатный фиброз лишь изредка является клинически значимым, большинство авторов рекомендуют проводить биопсию, если кумулятивные дозы достигают 1,5-2,0 г.

Препараты, содержащие мышьяк, могут вызывать нецирротический фиброз печени с портальной гипертензией; хроническое рубцевание выявляется в некоторых случаях даже у здоровых людей - приверженцев особых систем питания (потребляющих чрезмерные количества витамина А или никотиновой кислоты). Полагают, что во многих тропических и субтропических странах причиной хронических поражений печени и гепатоцеллюлярной карциномы может служить использование пищевых продуктов, зараженных грибами и содержащих вследствие этого афлатоксины.

Под влиянием оральных контрацептивов может также развиться очаговая узловатая гиперплазия, аденомоподобное гамартоматозное поражение. Аденомы и очаговая узловатая гиперплазия обычно протекают бессимптомно, но могут проявляться внезапной перфорацией в брюшную полость и кровотечением, требующими неотложной лапаратомии. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, может также встречаться (как проявление общей тенденции к увеличению свертывания крови) тромбоз печеночных вен с синдромом Бадда-Киари. Эти лекарства, кроме того, увеличивают способность желчи к камнеобразованию.

Особое внимание следует обратить на побочное токсическое действие растений на печень. Использование валерианы, дубровника, комбучи, карликового дуба, чистотела, александрийского листа при определенных условиях может спровоцировать развитие гепатита. Применение мелиссы болотной, шлемника и стеблелиста может обусловить некроз гепатоцитов. Назначение препаратов на основе экстрактов растений категорически противопоказано при активных гепатитах и других заболеваниях, сопровождающихся печеночной недостаточностью.

3. Микроорганизмы

Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различный. Так вирус Herpes лизирует гепатоциты в фазу репликации; возбудитель гепатита В вызывает в гепатоцитах цитотоксические и иммунные реакции. При попадании в печень эхинококков образуются одно - и многокамерные кисты, на периферии которых возникают зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соеденительной ткани и обширного периваскулярного фиброза. Простейшие (печеночная, ланцетовидная, сибирская двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит. При гибели печеночной двуустки выделяются гемолитические вещества.

4. Перфузионные нарушения

Нарушение печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. Причиной локальных нарушений печеночного кровообращения могут быть растройства кровотока в системах печеночной артерии , печеночной вены и в синусах ( тромбозы, эмболии, коарктации, спастический или объмный процесс в брюшной полости, цирроз или карцинома печени).

При некоторых глистных инвазиях, напрмер, при шистосомозах, яйца шистосом попадая в систему портальной вены, фиксируются на эндотелии и повреждают его. Возникает воспаление, исходом которого является образование гранулем и фиброза, просвет сосуда уменьшается и формируется портальная гипертензия. Сужение печеночных сосудов происходит в результате фиброзных изменеий вокруг них при циррозе печени или набухании гепатоцитов (например, отложение жира при сахарном диабете или интоксикации). Возможна дилатация синусов вследствие длительной терапии стероидами и контрацептивами.

5. Врожденные дефекты печени

К врожденным дефектам относятся аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопеченочная дисплазия) и желчевыводящих путей, а также различные нарушения метаболизма. Продукты обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах -болезни “накопления “ (гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозы и др.). Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, липидов, желчных кислот, желчных пигментов.Так, гликогенозы характеризуют накоплением в гепатоцитах нормального гликогена или гликогена аномального строения. При нарушении метаболизма липидов (липидозах) в гепатоцитах и макрофагах накапливаются липиды и появляются своеобразные “клетки накопления” (болезнь Нимана – Пика, болезнь Гоше). Для генетически обусловленной недостаточности L1 – антитрипсина храктерно отложение аномального L1 – антитрипсина в перипортальных гепатоцитах. Гипофибриногенемии свойственно скопление фибриногена в эндоплазматической сети гепатоцитов. При гемохроматозе происходит накопление железа в сидеросомах гепатоцитов и макрофагов (гранулы гемосидерина), а также в просвете желчных капилляров. Скопление в гепатоцитах кристаллических включений и гранул, содержащих медь, наблюдается при болезни Вильсона – Коновалова.

Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени:

1. Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны: повышение активности в крови ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12 и железа.

2. Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 – нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета - липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.

3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:

а)печеночную (продукционную) гиперазотемию - повышение уровня сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, ( фенилаланина, тирозина, триптофана);

б) недостаточность синтетической функции печени – снижение уровня альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови), протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.

4. Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма – и бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G,М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов ( хелперов, супрессоров,); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).

Клиника ( признаки ) острой печеночной недостаточности

Острая печеночная недостаточность начинает проявляться с церебротоксического действия метаболитов, вызывающих снижение (угнетение) сознания: появляется вялость, апатия, головная боль, исчезает Возможно двигательное и речевое возбуждение, агрессивность, бессонница ночью и сонливость в дневное время. Дальнейшее нарастание интоксикации может вызвать возникновение коматозного состояния. Изо рта появляется специфический «печеночный запах», обусловленный выделением метилмеркаптона. Наблюдается иктеричность склер и кожных покровов, развиваются признаки геморрагического синдрома: носовое кровотечение, кровоизлияния в конъюнктиву, склеру, кожу и слизистые оболочки. На верхней половине туловища появляются участки эритемы в виде звездчатых ангиом (в области грудины, лба, кончика носа и яремной вырезки). Появляется и нарастает одышка, тахикардия, повышается температура тела. Язык малиновый, без налета, сосочки сглажены. Печень болезненная, иногда не увеличена; селезенка почти всегда прощупывается. Олигурия. Для коматозного состояния характерно прерывистое, редкое, шумное дыхание типа Куссмауля; тахикардия, гипотензия, высокая температура тела, олигурия или анурия.

Роль печени в метаболизме лекарств. Гепатотоксичность лекарств.

Печень активно участвует в метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь. Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водорастворимые (более полярные) продукты и выводятся с мочой или желчью. Биотрансформация лекарств происходит в первую очередь, за счет ферментов микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов.

Выведение печенью принимаемых внутрь лекарств определяется активностью разрушающих их ферментов, печеночным клиренсом, печеночным кровотоком и степенью связывания лекарств с белками плазмы. Заболевания печени снижают активность ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственное поражение печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой - одна из самых стойких функций печени, сохраняющаяся дольше всего.

Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печеночный клиренс), то оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется скоростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печеночном кровотоке. Если кровоток в печени снижается, например при циррозе печени или сердечной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают препараты, замедляющие печеночный кровоток (пропранолол, циметидин). Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход воротной вены. Так, лидокаин назначают внутривенно.

Повреждение паренхимы печени при алкогольном или вирусном гепатите или циррозе значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем поражение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных при внутрипеченочном холестазе клиренс лекарств, выделяемых с желчью, будет замедляться.

На выведение лекарства с низким печеночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основном активность ферментов. Значение печеночного кровотока при этом невелико. Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения белков плазмы. При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему гепатоцитов.

По степени печеночной экстракции различают 2 группы лекарств.

Первая группа - лекарства с высокой печеночной экстракцией, которые захватываются печенью в большом количестве, и клиренс их у лиц без заболеваний печени зависит преимущественно от печеночного кровотока и значительно меньше от метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в печеночной вене составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, в следствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Препараты этой группы (галактоза, лабеталол, лидокаин, морфин, пропранолол и др.) обладают высоким риском передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарства могут дать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном введении препаратов.

Вторая группа – лекарства с низкой печеночной экстракцией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболитических возможностей печени, чем от печеночного кровотока. Причем в этой группе выделяют препараты с малой способностью к связыванию с белками (например, кофеин, антипирин, теофиллин) и препараты с высокой способностью к связыванию с белками (например, элениум, диазепам, индометацин, бутадион, рифампицин, варфарин).

Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект дает и парэнтерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект.

Риск передозировки препаратов второй группы невелик, но метаболическая недостаточность печени может приводить к их кумуляции.

Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками, потому риск их передозировки у больных с заболеваниями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик.