Лекция № 12. Фармацевтические несовместимости.

12.1. Несовместимость лекарственных веществ.

Несовместимость лекарственных веществ – ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

Изменение, происходящее при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии. Фармацевтическую несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

А) физическая или физико-химическая несовместимость;

Б) химическая несовместимость.

Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

Фармацевтическая несовместимость. Отсыревание и расплавление сложных порошков. Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

1. гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющие ее ингредиентов;

2. выделение воды в результате химической реакции.

Пример:

Димедрол, натрия гидрокарбонат, глюкоза - если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидрокарбонат и глюкозу, то масса увлажнится через 10-15 мин;

рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток.

Адсорбция лекарственных веществ – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

Химическая несовместимость. Основные виды: реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов, окисления и восстановления.

1. Образование осадков. Причиной образования осадков в жидких лекарственных формах (ЛФ) могут быть различные химические процессы (реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.

   • Соли слабых оснований и сильных кислот – устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол.

   • Соли сильных оснований и слабых кислот – кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин.

   • Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк). Они могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. К группе щелочноземельных металлов относится кальция хлорид. Он несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут уменьшать нерастворимые и трудно растворимые соли кальция); с солями свинца, серебра могут образовывать нерастворимые хлориды; с барбиталом натрия мало растворимая кальциевая соль барбитала.

2. Гидролиз органических веществ. Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные гликозиды из настоя травы горицвета. Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое β-лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

3. Выделение газов. При сочетаниях: соль слабой летучей кислоты с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания с относительно сильным основанием, когда между веществами протекают окислительно-восстановительные реакции. Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода. При сочетании Na₂S₂O₃ c HCl выделяются серы диоксид и свободная сера.

Na₂S₂O₃ + 2HCl → 2NaCl + SO₂ ↑ + S↓

60% р-р 6% р-р

На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и Na несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная:

CaCO₃ + 2HCl → CaCl₂ + H₂O + CO₂

Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде (разлагается с выделением кислорода):

2Н₂О₂ → 2Н₂О + О₂ ↑

Поэтому он несовместим с щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под действием щелочей газообразного вещества, является аммиак и его соединения с формальдегидом – гексаметилентатрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

4. Окислительно-восстановительные реакции.

KMnО₄ несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде восстанавливается Mn⁷⁺ → Mn²⁺ в нейтральной и щелочной среде Mn⁷⁺ восстанавливают до MN⁴⁺. KMnO₄, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин – в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании KMnO₄ с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв.

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.).

Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместима с гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО₂), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а).

Тиамин (витамин В₁) несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит).

Цианокобаламин (витамин В₂) несовместим с окислителями (Н₂О₂, KMnO₄ и др.), восстановителями (натрия бисульфит, цистеин и др.), тяжелыми металлами.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В₂), токоферола ацетат (витамин Е ацетат). Легко окисляются амидопирин, анальгин.

При окислении амидопирина образуются неактивные окрашенные в сине-фиолетовый цвет соединения. Примером современного подхода к предупреждению несовместимости является стабилизация порошков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димедрол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат («Антигриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порошки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для применения в течение 2-х месяцев. Путем раздельного гранулирования кислоты аскорбиновой и остальных компонентов удалось продлить срок годности «Антигриппина» в форме таблеток до 1 года.

Для преодоления фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворителя, специальные упаковки и т.д.

Физические несовместимости.

Под физическими несовместимостями подразумеваются случаи несовместимости, обусловленной физическими свойствами компонентов лекарственной композиции или влиянием физических факторов. Причинами физической несовместимости могут быть:

1. влияние света;

2. влияние высоких или низких температур;

3. растворимость ингредиентов;

4. несмешиваемость ингредиентов;

5. летучесть ингредиентов;

6. отсыревание или образование эвтектических смесей;

7. коагуляция коллоидных растворов;

8. расслоение эмульсий;

9. адсорбция лекарственных веществ.

Влияние света:

Rp: Aminazini 0,25

Natrii chloride 1,44

Aq.destill 240 ml

MDS.

Аминазин и лекарственные формы, его содержащие, легко окисляются на свету и темнеют, в связи, с чем их следует хранить в склянках из темного стекла в защищенном от света месте. Растворы препарата готовят при красном свете. Прописанный раствор на свету и под влиянием кислорода воздуха краснеет, подвергаясь в этих условиях и определенным химическим превращениям. Стабилизировать его можно с помощью антиоксидантов, например, натрия метабисульфита, однако врачом он не прописан и поэтому лекарство отпуску не подлежит.

Rp: Acidi salicylici

Hydrargyri amidochloridi

Resorcini

Bismuthi subnitratis

Hydrogenii peroxydiaa 3,0

Vaselini 30,0

MDS.

Мазь при хранении на свету чернеет вследствие реакции восстановления ртути амидохлорида резорцином до металлической ртути. Лекарство отпуску не подлежит.

Влияние температуры:

Rp: Novocaini 0,1

Acidi ascorbinici 0,1

Ag. pro injectionibus 10 ml

Sterilisetur!

DS.

Лекарство, изготовленное по данной прописи, имеет низкое значение рН (около 2,5), создаваемое аскорбиновой кислотой. При стерилизации интенсивно протекает процесс гидролиза новокаина с образованием диметиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты, в результате чего раствор желтеет. На холоде такая реакция протекает медленно. Это затруднение может быть преодолено раздельной стерилизацией растворов новокаина и аскорбиновой кислоты и их последующим сливанием в асептических условиях.

Rp: Ol. jecoris Aselli 24,0

Cerae flavae 6,0

Vaseliniaa 60,0

MDS.

При приготовлении этой прописи вследствие легкой окисляемости витамина А при повышенной температуре произойдет разложение последнего, т.к. технология приготовления прописанной мази требует нагревания для расплавления воска, что приводит к нагреванию рыбьего жира. Лекарство отпуску не подлежит.

Нерастворимость ингредиентов.

Это наиболее часто встречающийся вид физической несовместимости, поскольку свойство лекарственных веществ выпадать в осадок ярко проявляется в растворах при добавлении других лекарственных веществ или их растворов в результате уменьшения растворимости.

Rp: Natrii bromidi

Kalii bromidi

Ammonii bromidiaa 10,0

Aq. Menthae 50 ml

Aq. destill. ad 300 ml

MDS.

При изготовлении данной микстуры происходит выпадение (высаливание) из раствора эфирного мятного масла, вследствие чего лекарство отпуску не подлежит.

Rp: Spiritus aethylici 90% 50,0

Sol. Hydrargyri Oxycyanidi 1% 50,0

Ol. Ricini 2,0

MDS.

При добавлении спиртового раствора касторового масла к водному раствору ртути оксицианида образуется осадок, т.к. ртути оксицианид не растворяется в спирте и плохо растворяется в водно-спиртовых смесях. Может наступить также расслоение жидкости вследствие того, что касторовое масло не смешивается с водно-спиртовыми смесями с небольшим содержанием спирта. Лекарство отпуску не подлежит.

Rp: Cupri sulfatis 0,05

Zinci sulfatis 0.4

Spiritus camphorate 3,0

Spiritus aethylici 70% 50 ml

MDS.

Сульфаты (в данном случае меди и цинка) нерастворимы в спирте и спирто-водных смесях. Лекарство невозможно получить без осадка, поэтому оно не подлежит отпуску.

Rp: Ichtyoli 10,0

Ac. Salicylici 2,0

Sp. Aethylicio 40 ml

MDS.

Через некоторое время после изготовления лекарства наблюдается выделение осадка, прилипающего к стенкам склянки, т.к. ихтиол плохо растворим в спирте. Отпуску не подлежит.

Несмешиваемость ингредиентов.

При изготовлении лекарств несмешиваемость ингредиентов встречается в мазях, жидких лекарственных формах, реже – в пилюлях и суппозиториях. Наиболее часто она имеет место при сочетании водных растворов с гидрофобными жидкостями, например, с вазелиновым маслом.

Rp: Zinci oxydi

Amyliaa 8,0

Aq. Calcis 15,0

Ol.Vaselini 25,0

MDS.

Лекарство, приготовленное по данной прописи, расслаивается, т.к. известковая вода не смешивается с вазелиновым маслом. Лекарство может быть отпущено лишь при замене части вазелинового масла ланолином, что должно быть согласовано с врачом.

Rp: Iodi 1,0

Ac. Salicylici 6,0

Ol. Terebinthinae 10,0

Vaselini 40,0

MDS.

Йод не растворится в прописанном количестве вазелина. Попытка растереть йод со скипидаром может окончиться воспламенением. Лекарство не подлежит изготовлению.

Летучесть ингредиентов.

Ряд лекарственных веществ, включая и твердые, летучи даже при комнатной температуре. Это йод, камфара, уретан, эфир, нитроглицерин, эфирные масла и др.

Rp: Iodi 4,0

Sp. Aethylici cnloroformii aa 15,0

Paraffini 30,0

MDS.

При изготовлении и хранении лекарств йод интенсивно сублимируется на поверхности мази и тары. Кроме того, вследствие летучести хлороформа и спирта масса быстро уплотняется и плохо распределяется на поверхности кожи. Отсыревание или образование эвтектических смесей. В ряде случаев при смешивании порошков различных лекарственных веществ образуются смеси или молекулярные соединения, температура плавления которых ниже комнатной, вследствие чего смесь порошков превращается в жидкость. Такие смеси называют эвтектическими. Образование эвтектической смеси может и не нарушать терапевтического действия лекарств, но при этом утрачивается привычный вид лекарства (порошков), затрудняются его дозирование и прием. Многие эвтектические смеси не растворяются в воде. Эти же явления имеют место тогда, когда смесь более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты каждый в отдельности.

Rp: Dimedroli 0,05

Coffeini natrii benzoates 0,1

Antipyrini 0,25

Dibazoli 0,05

MDS.

Смесь со временем отсыревает и превращается в тестообразную массу в результате выделения жидкого димедрола основания.

Rp: Chlorali hydrati 1,0

Ol. Cacao 3,0

M.f. suppositorium

DS.

Хлоралгидрат образует с маслом какао эвтектическую смесь, температура застывания которой тем ниже, чем большее количество хлоралгидрата растворено в масле какао. Смесь, получаемая по приведенному рецепту, будет плавиться при температуре около 22⁰С.

Коагуляция коллоидных растворов.

Такие лекарственные вещества, как ихтиол, колларгол, протаргол, слизи, камеди, крахмал, образуют коллоидные растворы, которые легко коагулируют при высаливании, добавлении водоотнимающих растворителей (спирт, ацетон), смешивании коллоидных растворов, частицы которых несут противоположные заряды.

Rp: Aluminis 0,06

Collargoli 0,1

Novocaini 0,2

Aq. destill 10 ml

MDS.

Под влиянием квасцов и новокаина раствор колларгола коагулирует в результате снятия электрического заряда с его частиц. Такие глазные капли вследствие этого отпустить нельзя.

Расслоение эмульсий.

Rp: Emulsi seminum Amygdalarum dulcis 200 ml

Extr. Belladonnae 0,15

Magnesii sulfatis 8,0

Promedoli 0,1

MDS.

В данной смеси присутствует электролит (магния сульфат), под влиянием которого эмульсия теряет устойчивость и расслаивается.

Rp: Emulsi ol. Ricini 200 ml

Natrii sulfatis 20,0

MDS.

Эмульсия при хранении расслаивается по той же причине, что и в предыдущем случае.

Адсорбция лекарственных веществ может иметь место при использовании в лекарственных смесях таких адсорбентов, как активированный уголь, каолин, алюминия гидроокись, растительные порошки и др., особенно в тех случаях, когда указанные адсорбенты находятся в тонкодисперсном состоянии. Адсорбция лекарственных веществ значительно снижает терапевтическую активность применяемого лекарства.

Rp: Extr. Belladonnae 0,015

Papaverini hydrochloride 0,03

Carbonis activati 0,5

M.f. pulv.

DS.

Лекарство не будет эффективным в результате адсорбции активированным углем алкалоидов и гликозидов, вследствие чего отпуск его больному нерационален.