Тема: Хіміотерапевтичні засоби.

Антибіотики.

План лекції :

1. Відмінність хіміотерапевтичних засобів від антисептиків. Класифікація хіміотерапевтичних засобів. Загальна характеристика їх. Основні принципи хіміотерапії. Ускладнення при застосуванні антибіотиків, запобігання їм, лікування.

2. Антибіотики, загальна характеристика. Біологічне значення антибіозу. Механізм дії, класифікація антибіотиків за хімічною будовою, типом і спектром протимікробної дії. Поняття про основні і резервні антибіотики.

3. Препарати бензилпеніциліну (бензилпеніциліну натрієва, калієва, новокаїнова солі,

біцилін-1, 3, 5). Спектр дії, особливості введення. Застосування, побічні ефекти.

4. Макроліди і азаліди.

5. Цефалоспорини, спектр і тип дії, побічні ефекти.

6. Тетрацикліни, спектр і тип дії, побічні ефекти.

7. Метациклін. Властивості левоміцетину, спектр і тип дії, побічні ефекти.

8. Аміноглікозиди (стрептоміцин, стрептоміцин-хлоркальцієвий комплекс, канаміцин, гентаміцин, мономіцин), побічні ефекти.

9. Поліміксини, тип, спектр дії, побічні ефекти.

10. Комбіновані препарати антибіотиків.

11. Ускладнення при застосуванні антибіотиків, запобігання їм, лікування

1. Лiкарськi препарати, якi пригнiчують життєдiяльнiсть збудникiв iнфекцiйних захворювань в органiзмi людини, називають хiмiотерапевтичними засобами. Вони поділяються на:

І. Антибіотики.

ІІ. Синтетичні антибактеріальні засоби .

ІІІ. Хіміотерапевтичні засоби різних груп.

На вiдмiну вiд антисептикiв вони справляють вибіркову протимiкробну дiю i менш токсичнi для людини.

Правила рацiональної хіміотерапії.

1. Лiкування слiд починати якомога ранiше.

2. Необхiдно встановити точний діагноз, тобто виявити збудника та визначити його чутливість до хiмiотерапевтичних засобiв. Якщо збудник невiдомий, слiд призначати препарати з широким спектром протимікробної дiї або комбiнацiю декiлькох препаратiв і вибрати засiб, який найбiльше підходить, з урахуванням специфiчностi його дiї, фармакологiчних ефектiв, анамнестичних даних. З. Препарат доцiльно призначати в такiй дозi (разовій і добовій) і вибрати такий шлях введення, щоб забезпечити його середню терапевтичну концентрацiю в тканинах макроорганiзму впродовж усього курсу лiкування.

4. Для забезпечення середньої терапевтичної концентрації препаратiв слiд враховувати їхню взаємодiю із засобами інших груп: - на фармакологiчному рiвнi; - на фармакокiнетичному рiвнi; - на фiзико-хiмiчному рiвнi. 5. Дотримуватись оптимальної тривалості лiкування, у разi необхiдностi проводити повторний курс терапiї. 6. Здiйснювати контроль за процесом одужання при деяких iнфекцiях.

2. Загальна характеристика антибіотиків. Антибiотики - це хiмiотерапевтичні засоби мiкробного, рослинного або тваринного походження, їх напiвсинтетичнi й синтетичні аналоги та похiднi, якi вибiрково пригнiчують життєдiяльнiсть мiкроорганiзмів, вiрусiв, найпростiших, грибiв, а також затримують рiст пухлин. В основi отримання антибiотикiв лежить антагонiзм мiж мiкроорганiзмами - антибiоз (вiд грец. аnti - проти; bios - життя). Характернi властивості антибiотиків. 1.Висока бiологiчна активнiсть щодо чутливих до них мiкроорганiзмiв; 2. Висока вибiркова протимiкробна дiя; 3. Бiологiчну активнiсть антибiотикiв оцінюють в умовних одиницях, які містяться в 1 мл розчину (ОД/мл) або в 1 мг препарату (ОД/мг); 4. Випускають антибiотики в рiзних лiкарських формах (порошки у флаконах, розчини в ампулах, таблетки, мазi).

5. Призначають всередину, парентерально та мiсцево.

Більшість антибіотиків для парентерального введення – порошкоподібні речовини у флаконах, які розчиняють безпосередньо перед ін’єкцією. Розчинниками для антибіотиків можуть бути : вода для ін’єкцій, ізотонічний

(0,9%) розчин натрію хлориду, а найчастіше для зменшення больових відчуттів під час ін’єкцій – 0,25-0,5% розчин новокаїну чи лідокаїну.

!!! Антибiотики, розчиненi в новокаїнi, лiдокаїнi, вводять лише внутрiшньо-м’язово.

Способи розведення антибiотикiв:

• спосiб 1:1 - 1 мл розчиненого препарату мiстить 100 000 ОД, або 0,1 г анти-бiотика. У такий спосiб розводять антибiотики у флаконах, що мiстять 500 000 ОД (0,5 г) препарату i менше; • спосiб 1:2 - 1 мл розчиненого препарату мiстить 200 000 ОД , або 0,2 г анти-бiотика; у цей спосiб розводять антибiотики у флаконах, що містять

500 000 ОД (0,5 г) препарату i бiльше. Кількiсть мiлiлiтрiв розчинника для антибiотикiв у флаконах визначають шляхом дiлення одиниць чи грамiв, що мiстить флакон, на 100 000 (0,1) чи

200 000 (0,2) Вiдповiдно.

Класифікація.

На даний момент існує близько 6000 антибіотичних речовин. Розібратись в такій кількості антибіотиків можливо лише при відповідній класифікації їх. Склалось декілька підходів до класифікації антибіотиків, які головним чином різняться професійними інтересами вчених.Для біологів,вивчаючих організми,продуценти,умови утворення антибіотичних з’єднань ,найбільш прийнятною буде класифікація  антибіотиків, в основу якої покладено принцип біологічного походження антибіотиків. Для спеціалістів, які вивчають питання метаболізму, фізіологічної дії антибіотиків, прийнятною буде класифікація, в основі якої будуть ознаки біологічної дії антибіотиків.Для хіміків, вивчаючих  будову молекул антибіотиків і  розробляючих шляхи їх хімічного синтезу,прийнятною буде класифікація, в основі якої хімічна будова антибіотиків. За походженням:

1. Плісняві гриби (пеніциліни, цефалоридини та ін.).

2. Променисті гриби (стрептоміцин, левоміцетин, тетрациклін).

3. Бактерії (граміцидин).

4. Рослини (новоіманін).

За хімічним складом:

Класифікація за хімічною структурою, яку широко використовують у медичному середовищі, складається з наступних груп:

• Бета-лактамні антибіотики, що діляться на дві підгрупи:

Пеніциліни - виробляються колоніями цвілеві грибки Penicillium;

Цефалоспорини - володіють схожою структурою з пеніцилінами. Викорис-товуються для бактерій, стійких до пеніцілліну .

• Макроліди - антибіотики зі складною циклічної структурою.

Дія – бактеріостатична.

• Тетрацикліни - використовуються для лікування інфекцій дихальних і сечовивідних шляхів, лікування тяжких інфекцій типу сибірської виразки, туляремії, бруцельозу. Дія - бактеріостатична.

• Аміноглікозиди-володіють високою токсичністю. Використовуються для лікування тяжких інфекцій типу зараження крові або перитонитів.

• Левоміцетин - Використання обмежене через підвищену небезпеку серйозних ускладнень - ураження кісткового мозку, який виробляє клітини крові. Дія - бактерицидна.

• Глікопептідні антибіотики порушують синтез клітинної стінки бактерій. Мають бактерицидну дію, проте відносно ентерококів, деяких стрептококів і стафілококів діють бактеріостатично.

• лінкозаміди мають бактеріостатичну дію, що обумовлена пригніченням синтезу білка рибосомами. У високих концентраціях відносно високочутливих мікроорганізмів можуть проявляти бактерицидний ефект.

• Протигрибкові - руйнують мембрану клітин грибків і викликають їх загибель. Дія - літична. Поступово витісняються високоефективними синтетичними протигрибковими препаратами.

1. β-лактамні (група пеніциліну, цефалоспорину, монобактами, карбапенеми).

2. Антибіотики-макроліди і азаліди (еритроміцин, олеандоміцину фосфат, спіраміцин, рокситроміцин, азитроміцин, кларитроміцин).

3. Група тетрацикліну (тетрацикліну гідрохлорид, метацикліну гідрохлорид, доксицикліну гідрохлорид).

4. Група левоміцетину (левоміцетин, левоміцетину стеарат, левоміцетину сукцинат).

5. Аміноглікозиди (стрептоміцину, неоміцину, гентаміцину сульфат, канаміцин, мономіцин, амікоцину сульфат, тобраміцин, сизоміцину сульфат).

6. Поліпептиди (граміцидин С, поліміксини,бацитрацин).

7. Глікопептиди (ванкоміцин, ристоміцин).

8. Полієни (амфотерицин, амфоглюкамін, ністатин, леворин).

9. Анзаміцини (рифампіцин, рифаміцин).

10. Похідні кислоти аурелової (олівоміцин, мітоміцин).

11.Препарати стероїдної структури (фузидин-натрій).

12. Лінкозаміди (лінкоміцину гідрохлорид).

13. Похідні антрацикліну (рубоміцину, доксорубіцину, ідарубіцину гідрохлорид).

14. Антибіотики різних груп (фузафунгін).

За спектром протимікробної дії:

1.Переважно на грампозитивні бактерії (пеніциліни, макроліди).

2.Переважно на грамнегативні бактерії (поліміксини).

3.Широкого спектра дії (тетрацикліни, левоміцетини; напівсинтетичні пеніциліни — ампіцилін та ін., цефалоспорини, аміноглікозиди, напівсинтетичні макроліди, азаліди — рокситроміцин, азтреонам та ін.).

4. Вибіркової дії:

а) протимікозні (ністатин, леворин, амфотерицин, гризеофульвін та ін.);

б) протипухлинні (рубоміцину гідрохлорид, блеоміцин).

За переважним механізмом дії:

1. Порушують синтез оболонки мікробної клітини:

а) блокують активність ферментів: транспептидази, карбоксипептидази, що призводить до припинення полімеризації пептидоглікану;

б) гальмують входження в мономери пептидоглікану одного із елементів (ристоміцину сульфат, ванкоміцин).

2. Порушують функцію клітинної оболонки (мембрани):

а) взаємодіють із білково-ліпідними комплексами, викликають дезорганізацію структури (ністатин, амфотерицин);

б) порушують проникність низькомолекулярних речовин (поліміксин).

3. Порушують синтез білка (тетрацикліни, левоміцетини).

4. Порушують синтез нуклеїнових кислот:

а) порушують синтез РНК на рівні РНК-полімерази (рифампіцин, рифаміцин);

б) порушують синтез ДНК на рівні ДНК-матриці (рубоміцину гідрохлорид, брунеоміцин).

5. Пригнічують тканинне дихання мікроорганізмів (кислота уснінова).

Механізм дії антибіотиків складний, вони порушують різні сторони метаболізму. Так, стрептоміцин порушує окремі фази вуглеводного обміну; левоміцетин пригнічує активність ферментів типу естераз; тетрациклін вступає у процеси комплексоутворення з йонами магнію та кальцію.

У деяких антибіотиків переважає бактерицидна дія — пеніциліни, аміноглікозиди; у інших — бактеріостатична — тетрацикліни, левоміцетин, макроліди.

Дозування

Ефективність хіміотерапії в значному залежить від правильного дозування антибіотиків. Препарати в зменшених дозах недостатньо ефективні або здій-снюють лише бактеріостатичну дію, у збільшенних - здійснюють токсичну дію.

Дозу антибіотиків встановлюють в залежності від віку хворого , маси його тіла, локалізації вогнища захворювання, стану видільної функції печінки та нирок, а також в залежності від особливостей дії препаратів та чутливості збудника.

!!!!!!Раніше курс лікування починали з призначення ударних доз. В даний

час подібну методику не використовують із-за можливості розвитку реакції загострення (реакції Яриша-Герсгеймера), яка супроводжується швидким виділенням великої кількості бактеріальних ендотоксинів в результаті руй-нування клітин збудника, можливістю появи токсичних ускладнень,

а також дисбактеріозу та суперінфекцій.

Однак, в деяких випадках при введенні нетоксичних антибіотиків (препарати пеніциліну та ністатину) призначають масивні дози .

Недопустимо призначення збільшених, а тим паче масивних доз токсичних антибіотиків,а також негативно діючих на кровотворення препаратів. Лише у виняткових випадках , у дуже тяжких хворих, певний час (2-3 дні) можна при-значати максимальні дози. У більшості випадків достатньо призначення двох активних антибіотиків з різним ступенем токсичності та механізмом дії у середніх дозах.

Дуже шкідливим є збільшення терміну прийому антибіотиків. Збільшення курсу лікування іноді менш бажане, ніж прийом збільшенних доз, так як легко може су-проводжуватись алергією, розвитком інтоксикацій, суперінфекцій та дисбактері-озу. Недостатньо тривале лікування малоефективне та призводить до рецидивів інфекції та появі стійкості у збудника хвороби.

3. Пеніциліни.

Пенiцилiн продукують плiснявi гриби роду Репiсillinит. Історiя вiдкриття пенiцилiнiв пов’язана з iменами О. Флемiнга, Х.В. Флорi та Е.Б. Чейна, яким у

1945 р. за вiдкриття пенiцилiну присуджено Нобелiвську премiю в галузi медицини. Класифікація пеніцилінів

природні	напівсинтетичні	комбіновані
Для парентерального введення: - нетривалої дії (бензилпеніциліну натрієва і калієва солі); - пролонгованої дії (бензилпеніциліну новокаїнова сіль, біцилін-1, біцилін-5) Для ентерального введення: феноксиметилпеніцилін (пеніцилін – фау, оспен)	Оксациліну натрієва сіль Ампіцилін Амоксицилін Карбеніциліну динатрієва сіль Азлоцилін Мезлоцилін	Ампіокс (ампіцилін +оксацилін) Уназин (ампіцилін+сульбвктам) Аугментин (амоксицилін+клавуланова кислота)

Для пеніцилінів характерними є:

• бактерицидна дія;

• спектр протимікробної дії : коки, клостридії, бацили сибірки, дифтерійна паличка, спірохети;

• низька токсичність;

• дешевизна і доступність препаратів.

Бензилленiцилiну натрiєва сiль — кислотонестiйкий антибiотик. Руйнується пiд дiєю β – лак-тамаз кишок. Уводять внутрiшньом’язово, внутрiшньовенно, ендолюмбально та в рiзнi порож-нини організму. Перед уведенням розводять у розчинниках. Препарат добре проникає в слизовi оболонки, нирки, серце, стiнку кишок, плевральну 1 синовiальнi рідину.

Тривалість дії - вiд 3 до 4 год. Активний переважно до грампозитивної мікрофлори (кокiв), збудникiв дифтерiї, сибiрки, сифiлiсу та iн. Виділяється нирками. Показання до застосування: гнiйно-септичнi iнфекцiї, пневмонія, абсцеси, сепсис, менiнгiт, дифтерiя, сифiлiс та iн. Бензилпенiцилiну калiєва сiль має такi самi властивостi, але на відмiну вiд натрiєвої солi її вводять тiльки внутрiшньом’язово. Феноксиметилпенiцилiн (пенiцилiн-фау, оспен) — антибiотик, вiдмiну вiд бензилпенiцилiну є кислотостiйким, добре всмоктується і виявляє високу тривалу концентрацiю в кровi. Застосовуъ при легких формах iнфекцiйних захворювань, спричинених збудниками, чутливими до пенiцилiнiв. Біцилiни - пролонгованi антибiотики пенiцилiнового ряду. Вводять тiльки внутрiшньом’язово. Перед уведенням розчиняють у воді для iн’єкцiй або в iзотонiчному розчинi натрiю хлориду. Показання до застосування: профiлактика рецидивiв ревматизму, хiрургiчних iнфекцiй, лiкуван-ня пневмонй, сифiлiсу та iн. Біцилін -1 вводять внутрiшньом’язово 1 раз на тиждень, бiцилiн-5 — один раз на 4 тиж. Бензилпенiцилiну новокаїнову сiль вводять внутрiшньом’язово 2 рази на добу. Оксацилiну натрiєва сiль — кислотостiйкий препарат, стiйкий до β-лактамаз і ефективний при захворюваннях, зумовлених пенiцилiнорезистентними мiкроорганiзмами. Препарат швидко всмоктується; терапевтична дiя тривае 4-6 год, видiляється нирками. Ампiцилiн — антибiотик широкого спектра дії кислотостiйкий препарат, не стiйкий до β -лактамаз. Швидко всмоктується в кров, проникае в тканини і рiдини органiзму, крiм спинномоз-кової рiдини. Видiляється нирками (25—35 %) і у великiй кiлькостi виводиться з жовчю. Ампiокс — антибiотик, що е сумiшю натрiевих солей ампiцилiну i оксацилiну в спiввiдношен-нi 2:1. Виявляє широкий спектр протимiкробної дії, дiє бактерицидно на пенiцилiназо-утворювальний стафiлокок. Показання до застосування: гнiйно-септичнi та ЛОР-iнфекцii, iнфекції органів дихання, жовчо - та сечовидiльних шляхів, абецес, сепсис, перитонiт, менiнгiт тощо. Карбенiцилiн - антибiотик, що має широкий спектр протимiкробноi дiї, найбiльш ефективний при iнфекцiях, спричинених грамнегативними бактерiями та синьогнійною паличкою, не стiйкий до β-лактамаз; кислотостiйй, але не всмоктується з травного каналу, тому його вводять внут-рiшньом’язово або внутрiшньовенно. Амоксицилін напiвсинтетиичний пенiцилiн широкого спектра дії, що має бiозасвоєння понад 90 %, не потребує дотримання режиму дозування (таблетки можна ковтати, розжовувати, розчиняти) зменшуе загрозу дисбактерiозу.

Показання до застосування антибiотикiв групи пеніциліну:

гнiйно-септичнi iнфекцi (сепсис, флегмона, абсцес); захворювання верхнiх дихальних шляхiв; ангiна, скарлатина отит; сифiлiс, гонорея; менiнгiт; iнфекцiї сечових шляхiв; ревматизм (бiциліни).

Пенiцилiни є малотоксичними антибiотиками Побiчні ефекти: алергiйнi реакції, свербiж, шкiрний висип, анафiлактичний шок; подразнювальна ,дія (глосит, стоматит, нудота, дiарея); дисбактерiоз, кандидамiкоз; при застосуваянi у висоеих дозах нейротоксичні ефекти (марення, судоми, маячення).

Особливості роботи з пеніцилiнами:

- необхiдно зiбрати алергологiчний анамнез (якщо цi данi не зрозумiлi, то провести внутрiшньошкірнi проби на чутливiсть); - якщо пiд час курсу лiкування виникли незначнi алергiйнi реакції, то лiкування слiд продовжувати з додаванням антигістамiнних засобiв (димедрол, дипразин, дiазолiн тощо); - пенiцилiни несумiснi з макролiдами , адреналiном, глюкозою, калiю йодидом, вiтамiнами С, Р, К, В₁ й В₁₂, актикоагулянтами , стрептомiцином, левомiцетином; - оксацилiн й ампiцилiн призначають як парентерально, так i перорально за

1-1,5 год до їди.