Глава 17. Эндокринология 401

гормонов. Известно, правда, заболевание, при котором наблюдается повышенная секреция альфа-МСГ. При этом заболевании надпочечники секретируют очень мало кортизола и альдостерона. В связи с этим гипофиз выделяет в повышенных количествах АКТГ, а поскольку одновременно высвобождаются равные количества альфа-МСГ, содержание последнего в крови резко возрастает, что приводит к повышенной пигментации кожи. Однако основные симптомы этого заболевания, называемого аддисоновой болезнью, связаны с недостаточным образованием минералокортикоидов.

Недавно было показано, что ПОМК-клетки имеются не только в передней, но и в промежуточной доле гипофиза, а также в гипоталамусе, вегетативной нервной системе, мозговом слое надпочечников и гонадах. Вероятно, в этих случаях фрагмент, соответствущий АКТГ, не играет решающей роли. Клетки, найденные в гипоталамусе, называют также бета-эндорфинергическими, поскольку главный продукт их секреции и носитель информации - бета-эндорфин. Эти клетки посылают длинные аксоны с ветвящимися коллатералями в различные отделы мозга и имеют какое-то отношение к развитию стресса и болевым ощущениям. Доказано, что они участвуют в регуляции секреции гипофизарных гормонов и, возможно, в развитии аменореи, вызываемой стрессом. Однако истинные функции этих бета-эндорфинергических нейронов не установлены. Ничего пока неизвестно и о роли пептидов, образующихся из проопиомеланокортина в промежуточной доле гипофиза, вегетативной нервной системе и гонадах.

Колебания уровня кортизола. АКТГ-это тропный гормон, стимулирующий в клетках коры надпочечников синтез и секрецию кортизола. В течение суток концентрация кортизола в крови подвергается существенным колебаниям, подчиняясь циркадианному (суточному) ритму. В утренние часы концентрация кортизола в крови значительно выше, чем в вечерние (рис. 17.17), причем колебания зависят не от режима сна, а от времени суток. Исследования, проведенные на людях, у которых меняется режим сна (например, работающих посменно), показали, что циркадианный ритм приспосабливается к таким изменениям крайне медленно. Отсюда следует, что высокий уровень кортизола в утренние часы является физиологичным, а сохранение его после полудня или в вечерние часы может указывать на патологию.

У всех людей надпочечники выделяют кортизол эпизодически, поскольку секреция АКТГ тоже имеет эпизодический характер. Как видно из нижней части графика иа рис. 17.17, основные суточные колебания уровня кортизола в крови связаны с большей частотой эпизодов секреции в ночные и ранние утренние часы [11]. Случайные выбросы АКТГ после полудня и в ранние вечерние часы могут вызывать временное повышение концентрации кор-

Рис. 17.17. Внизу: эпизодический характер секреции кортизола клетками коры надпочечников. В ранние утренние часы число эпизодов и интенсивность секреции кортизола значительно выше, чем в другое время суток. Вверху: изменение концентрации кортизола в плазме в течение суток (в среднем для большой популяции). Максимальная концентрация наблюдается в ранние утренние часы, минимальная-в поздние вечерние часы. Эпизодический характер секреции кортизола определяется эпизодичностью секреции АКТГ

тизола в крови. В клинике представление об эпизодическом характере секреции АКТГ имеет важное значение для дифференциальной диагностики гиперкортицизма (синдрома Кушинга¹'; с. 403).

Влияние глюкокортикоидов на обмен веществ.

Свое название глюкокортикоиды получили по их наиболее важному метаболическому эффекту-стимуляции глюконеогенеза в печени. Под влиянием высокого уровня кортизола в крови аминокислоты метаболизируются с образованием глюкозы. Поскольку высвобождение аминокислот в организме происходит в результате расщепления мышечных белков, в целом этот процесс рассматривают как проявление катаболического действия кортизола на белки. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют

^{1 )} В отечественной литературе этот синдром называется болезнью Иценко-Кушинга.- Прим. перее.

4Щ ЧАСТЬ IV. ПРОЦЕССЫ НЕРВНОЙ И ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

поглощение и использование глюкозы всеми клетками гела, т.е. противодействуют эффекту инсулина, вызывая повышение концентрации глюкозы в крови (поэтому повышенное образование глюкокортикоидов может служить причиной диабета). Наряду с катаболическим глюкокортикоиды обладают выраженным антианаболическим действием. Особенно сильно снижается под действием глюкокортикоидов синтез мышечных белков, поскольку глюкокортикоиды угнетают транспорт аминокислот в мышечные клетки. В то же время в печени кортизол усиливает поглощение аминокислот, которые используются клетками печени для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или белков печени (подробное описание можно найти в учебниках биохимии) [6].

Глюкокортикоиды участвуют также в обмене липидов. Под их влиянием происходит расщепление триглицеридов, и в крови повышается содержание жирных кислот. Поглощение глюкозы жировыми клетками под действием глюкокортикоидов снижается; в результате в них образуется меньше триглицеридов, что приводит к уменьшению жировых запасов тела.

Реакция на стресс. В физиологических условиях перечисленные метаболические эффекты глюкокортикоидов сбалансированы. В случае необходимости они быстро обеспечивают снабжение организма энергетическим материалом. Эта роль глюкокортикоидов имеет жизненно важное значение, поэтому в острых стрессовых ситуациях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система активируется в первую очередь. При остром стрессе уровень кортизола в крови быстро повышается, но при повторном или длительном воздействии одного и того же стресс-фактора реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы постепенно затухает (привыкание).

Другая важная функция кортизола при стрессе состоит в том, что он играет пермиссивную роль в действии катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов. При стрессе из мозгового вещества надпочечников выделяются адреналин и норадреналин, которые вызывают сокращения гладкой мускулатуры кровеносных сосудов в скелетных мышцах. Вследствие этого происходит перераспределение кровотока, обеспечивающее повышенное поступление в мышцы крови, насыщенной кислородом и питательными веществами, когда нужны силы для борьбы или бегства. Это действие катехоламинов проявляется только в присутствии кортизола. Таким образом, кортизол, не влияющий как таковой на скелетные мышцы, позволяет действовать катехоламинам, поэтому его действие и называют пермиссивным, т.е. разрешающим.

По химическому строению глюкокортикоиды

близки к минералокортикоидам, поэтому они всегда оказывают слабое вторичное действие и в качестве минералокортикоидов (с. 404).

Фармакологические аспекты. Поскольку вещества, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в настоящее время в качестве лекарственных препаратов, необходимо знать физиологическую и фармакологическую основы их действия. При избыточном образовании глюкокортикоидов в организме или при введении их в большом количестве описанные выше эффекты проявляются в усиленной форме. Расщепление белков может привести к мышечной дистрофии, а разрушение белкового матрикса костей - к патологическому состоянию, называемому остеопорозом. Из-за связанного с этим усиления образования глюкозы ее концентрация в крови возрастает, и в результате она превращается в печени в гликоген. Однако этот процесс протекает оптимально только в присутствии достаточного количества инсулина (с. 405), а секреция последнего легко подавляется глюкокортикоидами. Таким образом, вследствие высокого уровня глюкокортикоидов в организме развивается преддиабетическое состояние.

Противовоспалительное действие. При повышенном содержании в крови глюкокортикоиды вызывают наряду с возможными нарушениями обмена некоторые характерные эффекты. В частности, все глюкокортикоиды подавляют развитие воспалительных процессов, действуя при этом несколькими путями. Любой воспалительный процесс характеризуется тремя симптомами (кратко их называют покраснение, опухание, боль): 1) покраснением, вызванным повышенным притоком крови к воспаленному участку; 2) отеком, связанным с увеличением проницаемости капилляров в воспаленном участке и поступлением жидкости в межклеточное пространство; 3) болевыми ощущениями, вызываемыми раздражением тканей вследствие первых двух процессов. Все зти три симптома устраняются под действием глюкокортикоидов.

Вместе с тем глюкокортикоиды угнетают образование антител, что приводит к нарушению защитной реакции организма против инфекции. При кратковременном стрессе этот эффект незначителен, но при длительном сохранении высокого уровня кортизола становится весьма заметным. Это действие глюкокортикоидов используется в клинике для подавления аллергических реакций организма и предотвращения иммунного отторжения трансплантатов. Разнообразием перечисленных эффектов глюкокортикоидов и объясняется то, что лекарственные препараты, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в медицине. При назначении таких препаратов врач должен учитывать, что, подавляя воспалительные процессы, они могут одновременно ослаблять защитные иммунные реакции организма. Поскольку глюкокортикоиды лишь «снимают» симптомы заболевания и не обладают бактерицидным действием, при