§ 3. Механизмы долговременной памяти

Раньше была распространена точка зрения о том, что механизмы долговременной памяти могут быть сведены к изучению условных рефлексов. Однако детальные исследования показали, что феномен долговременной памяти шире и механизмы, включающие и условно-рефлекторные процессы, разнообразнее и сложнее.

Основанием к этому служит изучение видов памяти животных и человека, проведенное И. С. Бериташвили (1975). Он различат образную, условно-рефлек­торную, эмоциональную и словесно-логическую намять. Кроме того, у человека психологи и клиницисты выделяют произвольную и непроизвольную память, не­посредственное и опосредованное запоминание.

Под образной памятью животных и человека И. С. Бериташвили понимал со­хранение в памяти и репродукцию однажды воспринятого жизненно важного объ­екта. Под эмоциональной памятью понимают воспроизведение пережитого ранее эмоционального состояния при повторном воздействии раздражений, обусловив­ших первичное возникновение этого состояния (Е. А. Громова, 1980). Эмоцио­нальная память обладает следующими характерными особенностями:

• она надмодальна, то есть ее формирование и воспроизведение может происхо­дить при любых сенсорных воздействиях;

• она формируется очень быстро (в отличие от условно-рефлекторной) и часто

с первого раза;

♦ она характеризуется непроизвольностью запоминания и воспроизведения ин­формации, то есть обеспечивает пополнение подсознательной сферы человече­ской психики (Э. А. Костапдов, 1977).

Условно-рефлекторная память проявляется в виде воспроизведения условных двигательных и секреторных реакций или заученных привычных движений спус­тя длительное время после образования. Наконец, словесно-логическая (или се­мантическая) — это намять на словесные сигналы, обозначающие как внешние объекты и события, так и внутренние переживания и свои собственные действия. В любом случае имеет место фиксация предметов и явлений, включающая в свой состав по крайней мере три этапа:

• формирование энграммы;

• сортировка и выделение новой информации;

• Долговременное храпение значимой для организма информации.

В отличие от бытовавших в прошлом представлений о структурных основах Долговременной памяти, заключающихся в возникновении новых синантических контактов между нейронами, канадский ученый Хебб (1949) выдвинул другую гипотезу. Суть ее состоит в том, что фиксация следа памяти связана со стойкими изменениями синаптической проводимости в пределах определенного нейронно-ансамбля. Многочисленные поиски были направлены на выяснение основных кгоров, обеспечивающих модуляцию эффективности синаптической передачи и длительное сохранение этих сдвигов в нейронных сетях. В результате этих их-следований стало общепризнанным представление о том, что в основе долгоЗЯ

менной памяти лежат весьма сложные структурно-химические преобразована как на системном, синаптическом, так и па клеточном уровнях головного мозгаЯ Ниже будут последовательно рассмотрены основные участники пейрохими^И ских преобразований, обеспечивающие фиксацию памятных следов.

Нейромедиаторные системы. Когда речь заходит о регуляции сппаптической эффективности, то, естественно, внимание обращается прежде всего на системы биологически активных веществ, являющихся посредниками в сппаптической пе­редаче. Так, было установлено увеличение содержания свободного ацеттыхолина в гиппокампе сразу после обучения оборонительному условному рефлексу. Син­тез ацетилхолина, зависящий от вырабатываемых навыков и индивидуальных особенностей животных, стали связывать с процессом консолидации Весьма чув­ствительным индикатором холипергической системы мозга является активности ацетилхолинестэразы (разрушающей ацетилхолип), которая закономерно меня»! ется в коре мозга и гиппокампе в зависимости от харакн \м обучения и способно-сти животных к выработке навыков.

Дальнейшие исследования показали, что под влиянием обучения увеличивает-ся количество холипорецепторов, что может быть следствием либо синтеза новых рецепторпых молекул, либо демаскировки и актчвашш \ же существующих ре-цепториых белков. Р. И. Кругликов (1986) показал повышение чувс неггелыюсти кортикальных нейронов, вовлекаемых в формирование условного рефлекса, к мик-'| роэлектрофоретически подводимому ацетилхолииу. Причем чувствительность возрастает вплоть до фиксации следа в памяти. Э. Кепде.т (1980) также полагал*! что долговременная память связана со стабильным изменением чувс • внтелыюстй к ацетилхолииу. Активация рецепторов постсипаптпческой мембраны облегчает обучение, ускоряет фиксацию, способствует извлечению следа из памяти. И па-оборот, антагонисты ацетилхолина нарушают обучение и воспроизведение, вызы- • вая амнезию (Р. Ю. Илыочепок, 1977).

Системы, связанные с образованием и выделением биогенных аминов, — кате-холаминергическая и серотоиинергическая — принимают самое непосредствен­ное участие в механизмах долговременной памяти (Е. А. Громова, 1980; Р. И. Круг-ликов, 1981).

Установлено, что обучение животных в моделях с электрокожпым подкрепле­нием условных реакций сопровождается активацией норадренергических систем I мозга, а обучение с пищевым подкреплением — снижением метаболизма и уровня норадреналина в мозге животных.

Разработана гипотеза, в соответствии с которой порадрспалин, выделяющийся при подкреплении, пролонгирует активность нейронов, вызванную предъявлв1Я1 ем условного стимула, и этим облегчает формирование условного рефлекса.

Значительное снижение норадреналина его антагонистами, разрушение ней­ронов голубого пятна продолговатого мозга (дающего начало восходящей иораД' ренергической системе) или дорзалыюго пучка переднего мозга замедляет обуче­ние, вызывает амнезию и нарушает извлечение следа из памяти (Р. И. Кругликов, 1981). Определенную роль играет и дофаминергнческая система (II. Ф. Суворов. В. В. Суворов, 1978), ибо дофамин является предшественником образующегося и него норадреналина.

Значительно более определенная роль в процессах, связанных с консолидаци­ей следов памяти, принадлежит серотонинергической системе мозга. Е. А. Громова (1980) установила, что серотонин ускоряет обучение и удлиняет сохранение навы­ков, выработанных на эмоционально положительном подкреплении, нарушая вы-дочиение и сохранение защитно-оборонительных реакций. Согласно ее концеп­ции, моноамины участвуют в процессах обучения и памяти опосредованно, через нейрохимическое обеспечение положительных и отрицательных эмоциональных состояний (см. также гл. 5). Серотонин причастеи к формированию эмоциональ­но положительных, а порадреналип — эмоционально отрицательных состоя­ний- Обе мопоамииергические системы находятся в реципрокпых отношениях.

В связи с тем, что распространенным приемом исследования памяти является использование различного рода ампезирующих (амнезия — потеря памяти) воз­действий стрессорного типа, было выдвинуто представление, что стрессоры дей­ствуют па процессы консолидации через нейроэндокринные реакции, оказывая первичное влияние на неспецифическне компоненты этого процесса.

Р. И. Кругликов (1984) разработал гипотезу, согласно которой холинергические механизмы мозга обеспечивают информационную составляющую процесса обуче­ния. Роль же моноамипергпческих систем мозга сводится к обеспечению подкреп­ляющих и эмоциопалыю-мотивациоппых составляющих процесса обучения и па­мяти. Причем холинергическая система находится под модулирующим влиянием мопоамипергической системы. Стимуляция порадренергических механизмов пе­рестраивает хемореактивные свойства, которые при определенных условиях мо­гут закрепляться, обеспечивая создание и сохранение многоиейрошгай констел­ляции — энграммы. Если порадренергические механизмы мозга в большей мере причастпы к формированию временных связей, то серотонинергическая — к их фиксации.

X. Матисс (1979) рассматривает взаимодействие обоих типов медиаториых систем непосредственно на мембране нейрона (рис. 98). Он полагает, что повтор­ная активация холинергических синапсов во время стимуляции вызывает кратко­временные копформационные перестройки постсинаитических мембран, повы­шающие синантическую проводимость. Если в течение этого времени к нейрону поступают «безусловные» влияния, опосредуемые моноамивергическими систе­мами, то включается цепь внутриклеточных метаболических процессов с уча­стием циклических нуклеотидов. В ходе этих процессов синтезируются нолииеп-тиды или белки. Они взаимодействуют с белками постсинаитических мембран, подвергшихся в ходе сенсорной (условной) стимуляции копформационным пере­стройкам, и стабилизируют эти изменения. В результате нейрон приобретает на­бор сипаптических входов повышенной эффективности, обеспечивающий его уча­стие в составе энграммы.

Данная концепция, весьма правомерная в принципе, не может быть полностью принята, ибо показано, что 95% пресипаптических моноамипергических термина-^{Леи не} образуют синапсов па нейронах, а выделяющиеся моноамины, диффупди-РУя на значительные расстояния, оказывают модулирующие влияния на множест-^В° °бразований. Поэтому мопоамииергические системы мозга в последнее время стали причислять скорее к нейромодуляторным, чем к классическим медиатор-^11Ь1М системам. Объектом таких модулирующих влияний является холинергиче­ская система.

Рис. 98. Механизмы стабильного повышения эффективности сппаптической передачи (по X. Матиссу, 1978)

1. — холинергический медиатор, вызывающий обратим конформационные изменения субсинаптическоймембпЗ^И

2. — моноаминергический медиатор, активирующий нуклео! тидииклазу; 3 — циклические нуклеотиды; 4 - активирова ные протеинкиназы; 5 — активация генетического аппарат" и изменения синтеза РНК; 6 — изменение синтеза белко* (глюкопротеидов); 7 — включение вновь синтезированных белков холинергическим медиатором изменений субсинап-■

тической мембраны

Среди вероятных медиаторов, от уровня метаболизма которых зависят процес­сы долговременной памяти, следует упомянуть гамма-амнномасляную кислоту, глутиминовую кислоту, а также вторичные посредники (циклические нуклеотиды I и ионы кальция). Разработка этих вопросов находится только в начальной стадии.

Информационные макромолекулы. Участие нуклеиновых кислот и белков в ключевых процессах обучения и памяти не вызывает сомнений. Теоретические представления подразделяются па две группы. Согласно первой группе гипотез, обучение и память связаны с кодированием приобретенных форм поведения в ин­формационных макромолекулах. Согласно второй группе гипотез, исходящих из взаимосвязи генома и синтеза специфических белков нервной клетки, па основе функционального объединения нейронов возникает структурное их объединение, представляющее собой энграмму памяти.

Первая группа гипотез о кодировании индивидуального опыта в макромолеку­лах базируется наследующих аргументах: качественном изменении РНК и белков при обучении и возможности «переноса памяти» от обученного мозга к необучен­ному с помощью РНК или полипептидов.

X. Хиден (1967) считал, что под влиянием приходящей к нейрону импульса­ции происходит перегруппировка оснований в молекуле РНК, что приводит к синтезу на такой ядерной РНК молекул белка измененной структуры, обуслов­ливающих избирательную чувствительность нейрона именно к данной конфигу-' рации импульсов. Наряду с этим при обучении были описаны синтез полипепти­дов (Г. Унгар, 1973) и избирательный синтез мозгосиецифических белков. Много работ, в которых исследуют участие РНК в процессах памяти, не позволяют спять целый ряд принципиальных вопросов, и поэтому нельзя исключить неснецифИ' ческий характер участия пуклеотидов. Так, оказалось, что введение животным стимуляторов или ингибиторов синтеза РНК отражается в первую очередь иа вы­работке новых навыков, а пе па их сохранении. Пока пе получено ни одного убеди­тельного аргумента в пользу признания определяющей роли макромолекул в ко­дировании индивидуального опыта.

Особо стоит вопрос о так называемом переносе памяти. Подобного рода иссле довапия иа беспозвоночных (плапарпн, Д. Мак-Кенпе.т, 1969) и млекопитаюиУ** (белые крысы, Г. Унгар, 1965) в свое время носили сенсационный характер. ¹¹

при ^их тщательном анализе оказалось, что они содержат ряд методических по­грешностей, существенно снижающих их доказательную силу. Вместе с этим нельзя пе считаться с достаточно убедительными наблюдениями о наличии сти­мулирующего влияния экстракта мозга, или ликвора, обученных допоров па спо­собность к обучению у реципиентов. Видимо, существует какой-то химический фактор, обеспечивающий не прямой «перенос памяти», а облегчающий формиро­вание соответствующего навыка у животных-реципиентов. Г. Адам (1983) на ос­новании своих исследований также приходит к выводу о песпецпфическом сти­мулирующем эффекте экстракта мозга, отвергая за ним функцию «кода памяти».

В последнее время описаны факты прямого переноса условного сахаринового отвращения у крыс (Г. А. Вартапяи, 1986). У одной группы крыс вырабатывали от­вращение к сахариновому раствору при сочетаниях питья этого раствора с введе­нием животным хлорида лития, приводящего к интестиналыюму шоку. Ликвор обученных животных вводили субокциииталыю реципиентам, у которых досто­верно снизилось потребление сахаринового раствора.

Другой формой «транспорта памяти» является перенос импринтинга у цып­лят. Получены некоторые данные, свидетельствующие об олигоиептидпой приро­де вещества-переносчика, а также о быстром включении этого вещества в форми­рование нового навыка у реципиента (Г. А. Вартапяи, М. И. Лохов, 1987).

Для трактовки механизмов «переноса» может быть использована гипотеза об участии иммунологических механизмов в долговременной памяти (И. П. Ашмарин, 1975). Если представить себе, что после прохождения импульсов через синапс усиливается синтез специфических белков-антигенов, то их избыток должен вы­ходить в околосипаптическое пространство. Эли белки взаимодействуют с рядом расположенными клопами клеток астроцитарпой глии и индуцируют их размно­жение и образование антител. Последние специфически взаимодействуют с пост-сипаптическими мембранами тех же нейронов и облегчают проводимость в соот­ветствующих синапсах. Данный клон астроцитов сохраняется в течение жизни. В свете данной гипотезы действующим началом «переноса памяти» может быть избыточный антиген пептидной природы, который способен автоматически най­ти в мозге реципиента либо соответствующую клетку глии, либо синапс.

Существует большое число данных, свидетельствующих о том, что полноцен­ный белковый синтез в мозге необходим для процесса консолидации и формиро­вания долговременной памяти. Причем при глубоком угнетении белкового синте­за и относительно кратковременном обучении наблюдается сохранение вырабо­танных рефлексов через минуты или часы обучения. Но уже через часы и сутки после обучения выявляются глубокие нарушения в сохранении выработанных на­выков. Следовательно, процессы белкового синтеза пе нужны в ближайшее время после обучения, они понадобятся значительно позже па этапе консолидации эн-Фаммы. Детальный анализ содержания белков в коре мозга показал, что при фор­мировании новой двигательной координации, связанной с предпочтением од-¹¹⁰¹¹ конечности у крыс, в сенсомоторной коре возникает выраженная асимметрия ^в содержании белков в крупных пирамидных нейронах.

Убедительные данные об участии в функциях памяти получены для двух моз-^г°специфических белков ¿'-100 и 14-3-2 (X. Хидеи). Первый активно взаимодей­ствует с мембраной и сократительными белками нейрона при участии нейронов кальция. Второй является ферментативным белком, участвующим в реакциях гликолиза в нейронах. Было обнаружено максимальное содержание в гиппок^^Н белка 5-100 на 4-5-й дни обучения параллельно увеличению ионов кальци^ В сравнении с этим Хиден показал, что консолидация памятного следа сопрово^И

дается накоплением белка 14-3-2 прежде всего в коре мозга, а пе в гипиокампе Ряд авторов вообще рассматривают 5-100 как преимущественно глиальпый бе! лок, и лишь белок 14-3-2 связывают со специфическими процессами сохранения энграммы. А уровень белка 5-100 отражает неспецифическую реакцию мозга 1ц усиленное функционирование церебральных структур.

Для создания устойчивости образованной энграммы должна существовать система обновления специфических реценторных белков, которая включает участ­ки генома, ответственные за синтез соответствующих белков. Либо должны воз­никать стабильные модификации ДНК, в результате которых в нейроне возника­ет и поддерживается пожизненно синтез любого нейроспецифического белка или, наоборот, выключается необратимо синтез маскирующего белка. Г. Линч и М. Бодри (1984) выдвинули гипотезу, сущность которой состоит в следующем. Повторная импульсация в нейроне сопровождается увеличением концентрации кальция в постсинантической мембране. Это активирует фермент — кальцийзави-симую протеииазу, которая расщепляет один из белков мембраны. Его расщепле­ние освобождает замаскированные ранее неактивные белковые глутаматрецеито-ры. Число активных глутаматрецепторов возрастает, и возникает состояние повы­шенной проводимости синапса длительностью 3-6 суток.

Эта гипотеза имеет много прямых и косвенных доказательств в свою пользу. Она привлекает внимание тем, что позволяет рассматривать структурную ансамб­левую организацию энграммы и при этом учитывает такой важный комноненИ нейронной конструкции, как дендритные шипики с их белковым цитоскелетом. Аксошиниковые контакты — наиболее пластичное соединение между нейропамяЛ которое может быть ответственно за эффективность синаптической передачи. Ес­ли представить себе, как показали многие авторы, что количество самих шипиков и синапсов на них увеличивается в онтогенезе и прямо зависит от накоплениящШМ дивидуалыюго опыта, то есть от образования энграмм памяти, то их использова­ние по поводу новых поведенческих задач и в составе новых обширных констеЛМ ляций должно подразумевать наличие соответствующих механизмов. С одной . стороны, сииаптическое соединение с шипиком является структурно достаточно стабильным, ибо сохраняет свою целостность при центрифугировании синанто-сомальных фракций, с другой — функционально весьма недвижным. Последнее может достигаться с помощью механизма изменения диаметра ножки шипика, ко­торый, в свою очередь, меняет сопротивление мембраны. Это ми,!,(л обеспечим ваться наличием коптрактилыгаго аппарата в пожке шипика, который представ­лен молекулами белка актомиозина. Активация этих молекул может возникать при высвобождении ионов кальция из депо, коим является содержащийся в гдД ловке шипиковый аппарат — эпдоплазматический ретикулум. Высвобождение ионов кальция происходит при действии медиатора па постсипаитическую меМ' браиу. Сокращение молекулы актомиозина приводит к укорочению и утолщен»¹⁰ ножки шипика, в результате чего меняются сопротивление и проведение ? нчгтри-1 ческого тока к дендритному стволу. Эти представления носят еще весьма гипоте­тический характер (А. С. Батуев, В. П. Бабмипдра, 1984). Значение их в том, они обращают внимание па построение мпогопейронной энграммы и па палЩИ^Я

р_ИСИнашического цитоскелетного белкового комплекса регуляции сппапти­ческой эффективности.

Нейропептиды. Г. Унгар (1977) был первым, кто обратил внимание на участие

ейропептидов в явлениях обучения и памяти, которые служат, с его точки зре-_11ИЯ своеобразными маркерами специфических нейронных путей.

В настоящее время основные исследования проведены на гормонах гииотала-_мо-гипофизарпого происхождения или их фрагментах — коротких цепочках ами­нокислотных остатков.

Нейропептиды обнаружены в аксониых окончаниях нейронов вместе с медиа­торами. Установлено, что нейропептиды могут усилить или затормозить действие медиатора. Такие нейропептиды-снутпики вместе с медиаторами создают и под­держивают па постсипаптической мембране специфические рецеиторные мозаич­ные наборы, способствующие быстрому проведению определенного вида возбуж­дения. Пептид-спутник повышает сродство рецептора к основному медиатору, он более стабилен, чем основной медиатор, что обеспечивает пролонгированное об­легчение проведения через синапс (И. П. Ашмарип, 1987).

Так, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортикоапероиды и их модифи­кации существенно влияют па обучение и память. Их эффект зависит от интен­сивности обучения, он ослабевает по мере увеличения интервала между обучени­ем и введением пептида и является достаточно кратковременным.

Специальные исследования па животных с разрушенным гипофизом выявили у них значительный дефицит памяти. Последнее связывали с недостатком в орга­низме гииофизарного гормона — вазопрессина. Дополнительные опыты на линии крыс с генетическим дефицитом вазопрессина и нарушением памяти и улучшени­ем ее после инъекции дополнительных количеств вазопрессина подтвердили уча­стие этого пептида в формировании памятных следов. Причем у этих животных страдал не сам процесс обучения, а именно консолидация сформировавшихся эн-грамм. Противоположное действие оказывал другой гормон гипофиза — оксито-цин, который рассматривают как естественный амнезирующий пейроиептид. Он нарушает сохранение выработанных навыков независимо от типа обучения у жи­вотных.

Среди других пейропептидов выделяют эндогенные опиоиды — эпдорфины и эпкефалипы, которые оказывают выраженное влияние на обучение и намять, за­медляют угашение условных рефлексов, улучшают их сохранение, хотя и ухудша­ют их формирование.

Большинство ученых склоняются к представлению о том, что нейропептиды Регулируют память через взаимодействие с медиаторами и через их влияние па метаболизм макромолекул. Действительно, оказалось, что предварительное раз­рушение голубого пятна предотвращает усиливающее действие вазопрессина иа процессы консолидации. Такой же эффект возникает при предварительном разру-ении серотопинергических нейронов ядер шва. Но в отсутствие норадреиергиче-^ской системы чувствительность серотонипергической системы возрастает. В свою °^Ч(федь, имеются данные о том, что влияние серотопина на консолидацию энграм-^{Мы 0ц}°средуется через систему опиоидпых пептидов.

1аким образом, прослеживается тесная взаимосвязь всех без исключения ней-Р°хпмпческих механизмов обучения и памяти. По-видимому, изменение белково-

"Штаболизма является тем конечным звеном, через которое реализуются любые

воздействия па процессы обучения и памяти. За счет изменений белкового метая болизма осуществляются процессы формирования и закрепления многоиейроц. ной энграммы. «Хранителем всех форм неврологической памяти служит система межнейронных взаимодействий, и участие информационных биополимеров про. является лишь во включении или выключении активности различных участков предшествующего генома, а не в синтезе новых пуклеотидпых или аминокислот­ных последовательностей»¹. Дальнейшая задача состоит в разделении спеццф_иче. ских и неснецифических факторов формирования энграммы па.мят и с углублен-' иым анализом ее нейрохимических и структурных основ.

Заключение

Различают генетическую, иммунологическую и пенрологическую (нервную) фор­мы памяти. Последняя подразделяется па кратко- и долговременную память, по­мимо которых выделяют еще и промежуточную память. Перевод значимой ин­формации из кратко- в долговременную память называется консолидацией эн-граммы, то есть образованием структурно-химических изменений, фиксирующих внешнюю ситуацию и отношение к ней самого субъекта.

Кратковременная память только что минувших событий или впечатлений,-извлеченных из долговременной памяти, основывается на импульсной ревербера­ции в замкнутых нейронных цепях. Долговременная память формируется па основе синтеза макромолекул — нуклеиновых кислот и белков — и связана с акти­вацией генетического аппарата нервной! клетки, в результате чего возникают изменения в мембранах нейронов и межнейроппых связях.

Контрольные вопросы

1. Каковы основные формы биологической памяти?

2. В чем суть временной организации памяти?

3. Учение А. А. Ухтомского о хронотопе.

4. Что такое импульсная реверберация?

5. Основные механизмы кратковременной памяти.

6. Что такое консолидация энграмм памяти?

7. Нейромедиаторные системы и память.

8. Что такое информационные макромолекулы?

9. Что такое пейронептнды?