Антихолинэстеразная теория механизма действия фос

Биохимическими исследованиями установлено, что ФОС в минимальных концентрациях в организме вызывает резкое угнетение холинэстеразы, вследствие чего гидролиз ацетилхолина замедляется или прекращается. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.

Реакция ФОС с холинэстеразой имеет сложный многоступенчатый характер. Реакционная способность ФОС объясняется поляризуемостью связи Р=О: пара электронов от атома фосфора смещается в сторону кислорода (вследствие более сильной электрофильности кислорода), кислород приобретает избыток их и нуклеофильные свойства, фосфор становится электрофильным и легко вступает в соединение с нуклеофильными реагентами, например гидроксильной группой эстеразного участка фермента. Образуется фосфорилированная ацетилхолинэстераза, не способная гидролизовать ацетилхолин в синапсах. Еще более сильное антихолинэстеразное действие оказывают V-газы, которые благодаря наличию аминогруппы способны соединятся также и с анионным участком фермента.

Было выяснено, что соединение ФОС с ферментом происходит в несколько стадий. В первые минуты и часы после отравления возможно отщепление ТХВ от фермента с помощью реактиваторов холинэстеразы. Затем наступает "старение" фосфорилированного фермента в результате сложной перестройки комплекса и отщепление становится невозможным. Особенно быстро происходит старение связи зомана, восстановление фермента связанного с ним практически невозможно.

При изучении ФОС было установлено, что чем сильнее выражено антихолинэстеразное действие данного вещества, тем выше его токсичность.

Действие ацетилхолина на холинергические системы сходно с действием мускарина и никотина, поэтому при поражении ФОС различают симптомы, наблюдаемые при отравлении мускарином и никотином.

Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие: миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темноте, бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, саливация, тошнота, рвота, гиперсекреция, тенезмы, понос, повышенная потливость, сокращение матки, мочевого пузыря.

Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобное действие: мышечная слабость, фибрилляция мышц, скованность, тахикардия, повышение артериального давления, ишемия миокарда и головного мозга.

Кроме того выделяют центральное действие ФОС: головная боль, головокружение, страх, напряженность, возбуждение, бессоница, тремор мышц, атаксия, потеря сознания, клонико-тонические судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров.

Теория неантихолинэстеразного действия

Исследованиями ряда авторов убедительно доказано прямое воздействие ФОС на холинорецепторы, реакция с эстерофильным или анионным участком холинорецепторов. Предполагают, что такие ганглионарные эффекты, как брадикардия и гипертензия, связаны с действием ФОС на холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев. Мионевральный блок дыхательной мускулатуры при тяжелых поражениях ФОС также, видимо, связан с прямым действием ФОС на Н-холинорецепторы мышц, может сниматься реактиваторами холинэстеразы без повышения активности фермента.

ФОС вызывают угнетение также других ферментов, например, некоторых эстераз крови и печени, липазы. Угнетение этих ферментов, возможно, имеет значение в патогенезе отравления некоторыми ФОС.