ИБС

Этиологические группы заболеваний сердечно-сосудистой системы.

1. Факторы, изменяющие структуру сосудистой стенки.

2. Факторы, вызывающие нарушение тонуса сосудистой стенки.

3. Факторы, индуцирующие воспаление и дистрофические процессы в сердце и сосудах.

4. Наследственные факторы и дефекты развития сердца и сосудов.

1. Факторы, изменяющие структуру сосудистой стенки – имеются практически при всех заболеваниях сердца и сосудов. Это:

= Воспалительные заболевания сердца и сосудов – эндартерииты, флебиты, др. васкулиты.

= Нарушения метаболизма сосудистой стенки – амилоидоз, гиалиноз, кальциноз.

= Склеротические поражения сосудистой стенки – атеросклероз.

Все они: 1) либо факторы, вызывающие заболевание ССС; 2) либо факторы, усиливающие заболевание ССС.

2. Факторы, вызывающие нарушение тонуса сосудистой стенки. В настоящее время открыт ряд факторов, которые осуществляют местную (локальную) ауторегуляцию тонуса. Причем, эти нейрогуморальные факторы синтезируются здесь же, in situ, «на месте». Среди них:

Эндотелин-I, вазоконстриктор. Пептид из 21 аминокислоты. Образуется в эндотелии артерий из неактивного предшественника бигэндотелина I (38 аминокислот). Фермент – эндотелинконвертаза.

Стимулятор синтеза – ангиотензин II, катехоламины, тромбин.

Ингибитор синтеза – простациклин, простагландин Е₂, ПНУФ, NO (эндотелийрелаксирующий фактор).

Тромбоксан А₂, вазоконстриктор. Производное арахидоновой кислоты, группа простагландинов. Секретируется тромбоцитами при контакте их с сосудистой стенкой. Сразу же выбрасывается наружу.

Биологическая роль: при кровопотерях немедленный сосудистый спазм + образование тромба. В результате остановка кровотечения.

Простациклин, вазодилататор, антагонист тромбоксана. Дефицит простациклина (абсолютный или относительный) ведет к стойкому и выраженному повышению АД.

Синтез простациклина – в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

Механизм действия:

1. Простациклин активирует NOсинтетазу.

2. Начало синтеза эндотелийрелаксирующего фактора ЭФР (это свободный радикал NO^*) из L-аргинина (открыт в 1998г., США, Нобелевская премия)

3. Диффузия ЭРФ внутрь гладкомышечной клетки.

4. Активация там гуанилциклазы.

5. Торможение поступления СА⁺⁺ в клетку из внеклеточной среды.

6. Снижение сократимости гладкомышечных клеток сосудистой стенки, расширение сосудов.

7. Снижение системного АД.

Схему иллюстрирует упоминание о том, что нитроглицерин и нитропруссид – это донаторы NO^*. Отсюда их способность расширять коронарные сосуды.

Важнейшие показатели сосудистого тонуса. Это систолическое и диастолическое АД.

Систолическое АД – в норме 100-140 мм.рт.ст. Зависит от:

= величины УО;

= максимальной скорости изгнания крови;

= растяжимости аорты.

Диастолическое АД в норме 60-90 мм.рт.ст. Зависит от:

= ОЦК;

= тонуса периферических сосудов мышечного типа;

= фракции выброса левого желудочка.

Атеросклероз

Атеросклероз – хроническое заболевание, основные проявления которого связаны с образованием в сосудистой стенке артерий специфических для данной патологии атероматозных бляшек, вызывающих нарушения кровотока в органах и тканях.

Термин предложил Ф. маршан (1904) от греч. athere – «кашица» и sclerosis – «уплотнение».

Особенность заболевания: длительное время течет бессимптомно. Симптомы нарушения кровотока (ишемии) в органе или ткани появляются при стенозировании просвета сосуда более, чем на 50% - гемодинамически значимый стеноз.

Наиболее частые артерии-мишени: аорта, артерии коронарные, головного мозга, нижних конечностей, почек.

Этиология атеросклероза. Мультифакторное заболевание. Факторы, способствующие развитию АТ – факторы риска.

1. Возраст. Нет данных, что АТ – результат физиологического старения. Но определенная связь с возрастом имеется. На секции проявления АТ обнаруживаются уже у 20-летних людей. Клинические проявления – старше 30-40 лет, когда имеется гемодинамически значимый стеноз.

2. Пол. Мужчины болеют чаще, раньше и тяжелей, чем женщины. Точного объяснения этого феномена пока нет. Предполагается протекторная роль эстрогенов.

3. Наследственность. Вопрос изучается. Скорее всего – наследственная предрасположенность.

Сейчас идентифицировано не менее 6 генов, претендующих на роль эндогенных факторов, предопределяющих развитие АТ («кандидатные гены»). Среди них (примеры):

= Ген, кодирующий рецепторы к ЛПНП. ЛПНП – атерогенный липопротеид, транспорт для холестерина из крови к клеткам печени, коры надпочечников, половых желез, где из холестерина образуются желчные кислоты, стероиды, половые гормоны. Дефицит таких рецепторов дает накопление ЛПНП и холестерина в околососудистом пространстве и сосудистой стенке.

= Ген, кодирующий структуру транспортного белка эфира холестерина. Нарушен транспорт холестерина из крови в печень. Следовательно, накопление и отложение холестерина в интиме артерий.

= Ген, кодирующий аминокислотную последовательность в молекуле СОД. Накопление продуктов ПОЛ (доказана роль в патогенезе АТ).

= Ген, кодирующийс труктуру ангиотензинконвертазы. Этот фермент катализирует образование ангиотензина II. Мутантный ген обозначают буквой D. У гомозигот DD: 1) возрастает уровень ангиотензина II в крови; 2) вазоконстрикция и повышение АД; 3) избыточная пролиферация гладкомышечных клеток в стенке сосуда.

4. Дислипопротеидемия, гиперхолестеринемия. Вся масса общего холестерина раскладывается на три составляющих: 1) холестерин+ЛПВП; 2) холестерин+ЛПНП; 3) холестерин+ ЛПОНП.

= В норме общий холестерин в крови 200-230 мг/: (5,2-6,0 ммоль/л).

= Умеренная гиперхолестеринемия до 250 мг/: (до 6,5 ммоль/л).

= Выраженная гиперхолестеринемия от 250 до 300мг/: (до 7,8 ммоль/л).

= Высокая гиперхолестеринемия свыше 300 мг/: (свыше 7,8 ммоль/л).

Также на практике необходим расчет коэффициента атерогенности К:

К = («холестерин общий» – «холестерин ЛПВП») / «холестерин ЛПВП»

В норме К не более 2-3, max3,5.

При прогрессировании АТ вырастает до 4,0, иногда даже более 6,0-7,0

5. Гипертензия. Сочетание АТ и гипертензии у одного больного – довольно частое явление. Гипертензия усугубляет течение и ускоряет развитие АТ за счет:

1) при спазме артерий сдавливаются кровеносные и лимфатические сосуды, снабжающие сосудистую стенку (vasa vasorum). Следовательно, нарушается отток липидов из интимы и медии;

2) Повышенный тонус сосудов стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Это способствует формированию атероматозной бляшки.

6. Курение. Эта привычка дает следующие атерогенные эффекты:

1) выраженный и продолжительный подъем холестерина и липротеидов в крови;

2) спазм vasa vasorum, а отсюда: а) нарушение оттока липидов из стенки сосуда; б) усиление пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке.

7. Нерациональное питание. Это:

1. Избыточное количество животных жиров.

2. Продукты, богатые холестерином – зернистая икра, шоколад, мозги, печень, сливочное масло, сметана, сливки, яичные желтки.

3. Качество употребляемых жиров – имеется в виду конфигурация жирных кислот в жирах. Такие жиры, как маргарин, увеличивают риск развития АТ.

4. Легкоусвояемые углеводы – сахар, крахмал. Они быстро расщепляются до глюкозы и КоА. КоА – субстрат для образования холестерина и липидов.

8. Ожирение. Это фактор риска за счет: 1) гиперхолестеринемии; 2) высокого уровня атерогенных липопротеидов; 3) ограничения физической активности и пр.

9. Стресс и хроническое психоэмоциональное возбуждение. Предполагают следующий механизм:

1) Активация САС и гиперконцентрации в крови катехоламинов;

2) Усиление липолиза в жировых депо;

3) Из освободившихся жирных кислот синтезируются холестерин и атерогенные липопротеиды.

10. Гиподинамия. 1) Снижает интенсивность метаболизма. 2) Способствует развитию ожирения и других видов обмена.

11. Гормональные нарушения. В плане развития АТ самые важные среди них – сахарный диабет и гипотиреоз.

1) Сахарный диабет: высокие концентрации глюкоза и ацетилКоА. АцетилКоА не окисляется в цикле Кребса, а идет на синтез холестерина и атерогенных липопротеидов.

2) Гипотиреоз: дефицит тиреоидных гормонов приводит к тому, что синтез липидов преобладает над их распадом. Отсюда увеличение уровня холестерина и атерогенных липопротеидов.

Патогенез атеросклероза. История вопроса. Масса теорий, но все они в рамках двух основных направлений:

1. При АТ нарушения липидного обмена первичны, повреждение сосудистой стенки вторичны.

2. Первичное и основное звено патогенеза АТ – повреждение сосудистой стенки.

Направление 1-е. «При АТ нарушения липидного обмена первичны, повреждение сосудистой стенки вторичны». Основоположник направления – Н.Н. Аничков (1915). Свою теорию он назвал комбинационной. Комбинационная теория, дополненная и расширенная последователями Аничкова получила название инфильтрационно-комбинационной. Основные положения комбинационной теории: 1. Холестерин – это фактор, непосредственно реализующий атеросклеротические изменения артерий.

2. Способствуют отложению холестерина: 1) нарушения липидного обмена и его регуляции;

2) алиментарный фактор (избыток холестерина в пище);

3) «механические» влияния на стенки сосудов (нарушения гемодинамики);

4) первичные изменения артерий (дистрофические, возрастные и пр.).

Инфильтрационно-комбинационная теория: липиды плазмы все покрывают энергетические потребности артериальной стенки. Они поступают в интиму и медию путем инфильтрации. Избыток липидов удаляется с лимфой. При гиперлипидемии идет накопление липидов в стенке артерий – начальное звено патогенеза атеросклероза.

Недостатки этих теорий: 1. Почему АТ поражаются только артерии, а не вены? 2. Почему АТ может возникать при нормальном уровне липидов и холестерина в крови?

Направление 2-е. Первичное и основное звено патогенеза АТ – повреждение сосудистой стенки. В его рамках несколько теорий и гипотез: 1. Эндотелиальная теория.

2. Моноклональная теория.

3. Мембранная гипотеза.

4. Аутоиммунная теория

1. Эндотелиальная теория – пусковой фактор атерогенеза есть повреждение клеток эндотелия. Повреждение эндотелия может быть, например, вирусного происхождения (Коксаки, Эпштейн-Барр, цитомегаловирус) → Повреждение мембраны идет с образованием липоперекисей → Липоперекиси ингибируют активность простациклинсинтетазы → Локальный дефицит простациклина (вазодилататор) → Преобладание тромбоксана (вазоконстриктор) → Адгезия тромбоцитов на поверхности эндотелия способствует появлению и развитию бляшки.

2. Моноклональная теория. Автор – Bendit E., США, 1974. «Атероматозная бляшка – своеобразная опухоль, продукт пролиферации гладкомышечных клеток артериальной стенки».

3. Мембранная теория. Авторы – Jackson D., Gotto A., 1976. «Причина избыточной пролиферации гладкомышечных клеток – повышенное поступление в них неэстерифицированного холестерина, который встраивается в мембранные структуры гладкомышечной клетки. Это способствует их гиперплазии».

4. Аутоиммунная теория. Автор – академик Климов А.Н., Россия. Основные положения: 1) липопротеиды – антиген; 2) Комплекс «липопроеид (Ag) + антитело» фиксируется на эндотелиоцитах; 3) разрушение комплекса сопровождается разрушением и эндотелиоцита-носителя; 4) повреждение эндотелия ускоряет поступление липопротеидов в сосудистую стенку (там – их цитотоксические эффекты).

Современные представления об атерогенезе.

В крови липиды содержатся в двух формах: 1) липопротеиды; 2) хиломикроны. Липопротеиды – это довольно сложные структуры. В их составе:

1. ЛПНП и ЛПОНП – холестерин, апопротеины.

2. ЛПВП - фосфолипиды, апопротеины.

Функции ЛПНП и ЛПОНП – доставка холестерина к клеткам-мишеням через сосудистую стенку и клеточную мембрану. Клетки-мишени – те, в которых холестерин используется для синтеза определенных веществ: 1) гепатоциты (синтез желчных кислот из холестерина); 2) клетки коры надпочечников (синтез глюкокортикоидов); 3) клетки половых желез (синтез половых гормонов); 4) эндотелиоциты сосудистой стенки («строительство» клеточных мембран)

В первых трех случаях (клетки печени, надпочечников и половых желез):

= холестерин в составе ЛПНП или ЛПОНП (как транспорта) перемещается через сосудистую стенку;

= распознавание комплекса клеткой путем взаимодействия специальных рецепторов на мембране клетки с апопротеинами комплекса;

= холестерин в составе ЛПНП или ЛПОНП поступает внутрь клетки-мишени;

= в клетке-мишени комплекс распадается;

= в лизосомах гидролиз эфиров холестерина до холестерола и жирных кислот. Жирные кислоты окисляются;

= холестерол расходуется на синтез вышеуказанных соединений.

При наследственных расстройствах липидного обмена: по аутосомно-доминантному типу наследуется недостаточность ЛПНП-рецепторов к ЛПНП и холестерину.

Патогенез атеросклероза:

1. Если имеет место наследственный дефицит ЛПНП-рецепторов, то холестерин и комплексы ЛПНП начинают накапливаться в сосудистой стенке и околососудистом пространстве.

2. Макрофаги сосудистой стенки захватывают атерогенные ЛП. Внутри макрофагов холестерин и ЛПНП не уничтожаются → т.е. имеет место незавершенный фагоцитоз → макрофаги становится активированными, получает название пенистые клетки. Т.о. пенистые клетки – это активированные макрофаги сосудистой стенки, насыщенные ЛПНП и холестерином. Здесь есть термин «рецепторы – «чистильщики» («мусорщики») – это рецепторы на поверхности макрофагов, которые распознают ЛПНП и холестерин. Их называют «чистильщиками» и «мусорщиками» потому, что ЛПНП и холестерин являются в некотором роде «мусором» для организма и подлежат уничтожению, растворению.

3. Дальнейшие события:

Аккумуляция в сосудистой стенке

атерогенных липопротеинов

↓

Эндоцитоз атерогенных ЛП макрофагами

и «образование пенистых клеток»

↓

Отложение аморфного холестерина

в сосудистой стенке вне «пенистых клеток»

↓

«Пенистые клетки» высвобождают вещества:

Активаторы эндотелия и хемоаттрактанты ↓ Миграция в очаг поражения новых моноцитов и лимфоцитов

Факторы роста ↓ а) миграция в интиму гладкомышечных клеток и их пролиферация; б) миграция и пролиферация фибробластов; в) образование соединительной ткани.

↓

Образование жировых полосок –

это начальный момент формирования атероматозной бляшки.

Жировая полоска состоит из пенистых клеток, аморфного холестерина,

Т-лимфоцитов, небольшого количества гладкомышечных клеток

↓

Образование диффузных утолщений интимы –

на предыдущие изменения накладывается интенсивная миграция

и размножение гладкомышечных элементов сосудистой стенки.

↓

Образование атероматозной бляшки –

в ее составе лейкоциты, холестерин, др. липиды, гладкомышечные клетки,

межклеточное вещество интимы артерий, пенистые клетки.

Патогенетическая значимость атеросклероза: это наиболее распространенная причина для нарушения функций сердца и сосудов.