2. Фармакология антигипертензивных средств, понижающих миогенный тонус сосудов

Эти средства снижают системное артериальное давление (САД) преимущественно за счет понижения миогенного тонуса сосудов и, как следствие, общего периферического сопротивления (ОПС).

Лекарственные средства

1. Миотропные спазмолитики:

- артериолярные вазодилятаторы (магния сульфат, верапамил, нифедипин, миноксидил, апрессин, дибазол)

- артерио-венозные вазодилятаторы (натрия нитропруссид)

- спазмолитики желудочно-кишечного тракта (папаверина гидрохлорид, но-шпа)

2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл).

3. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (лозартан).

Внимание! Миотропным спазмолитикам у нас будет посвящена отдельная тема (одно из последующих занятий). Поэтому здесь мы лишь кратко остановимся на них.

Миотропные спазмолитики

Миотропными спазмолитиками называют лекарственные вещества, которые расслабляют гладкую мускулатуру посредством прямого влияния на гладкомышечные клети (не через рецепторы, не через уменьшение влияния симпатических нервов и т.д. – должно быть именно прямое влияние на гладкомышечные клетки).

Из вышеприведенной классификации видно, что антигипертензивной активностью обладают артериолярные вазодилятаторы – лучше всего расширяют артериолы; артерио-венозные вазодилятаторы – хорошо расширяют как артериолы, так и на венулы; спазмолитики ЖКТ – лучше всего расслабляют гладкую мускулатуру желудка и кишечника, но могут также расширять артериолы.

Механизм действия. Все миотропные спазмолитики уменьшают содержание ионов Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток, что ухудшает взаимодействие актина и миозина и приводит к расслаблению гладкомышечных клеток. Однако, пути снижения концентрации Са²⁺ разнятся между разными спазмолитиками.

А) Антагонисты кальция (магния сульфат, верапамил, нифедипин).

Ионы магния, высвобождаемые из магния сульфата, входят внутрь потенциалзависимых Са²⁺-каналов и начинают очень медленно по ним продвигаться – гораздо медленнее, чем это сделали бы ионы Са²⁺. В результате возникает своего рода «затор» - ионы магния препятствуют вхождению ионов Са²⁺ в цитоплазму гладкомышечных клеток. Поскольку концентрация ионов Са²⁺ в цитоплазме снижается, гладкомышечные клетки расслабляются. Это приводит к расширению артериол и снижению ОПС и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Верапамил является блокатором потенциалзависимых Са²⁺-каналов, расположенных в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках артериол. Поскольку ионы Са²⁺ не могут войти в клетки, их концентрация в цитоплазме снижается. В сердце это приводит к уменьшению часты и силы сердечных сокращений, и, соответственно, снижению МОК и САД. Кроме того, происходит расширение артериол, что сопровождается уменьшением ОПС и САД.

↓ силы сердечных сокращений → ↓ударного объема сердца → ↓МОК → ↓САД

↓частоты сердечных сокращений

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Механизм действия нифедипина подобен верапамилу. Однако, данный препарат блокирует те потенциалзависимые Са²⁺-каналы, которые расположенны преимущественно в гладкомышечных клетках артериол. Это приводит к расширению артериол, что сопровождается уменьшением ОПС и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Б) Ингибиторы фосфодиэстеразы I типа (папаверин, но-шпа)

Данные лекарственные средства ингибируют ФДЭ-I, которая в норме разрушает избыток цАМФ в цитоплазме. К чему это приводит? К тому, что в цитоплазме накапливается большое количество цАМФ, которое а) приводит к усилению поглощения ионов Са²⁺ внутрь саркоплазматического ретикулума и б) уменьшает время открытого состояния потенциалзависимых Са²⁺-каналов. Вследствие этого часть ионов Са²⁺ уходит внутрь саркоплазматического ретикулума, а другая часть не может зайти в клетку извне через потенциалзависимые Са²⁺-каналы. В результате в цитоплазме уменьшается содержание ионов Са²⁺, что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток → происходит расширение артериол, что сопровождается уменьшением ОПС и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Внимание! В настоящее время папаверин и но-шпу практически не применяют для лечения артериальной гипертензии.

В) Активаторы калиевых каналов (миноксидил)

Миноксидил активирует К⁺-каналы, что приводит к выходу ионов К⁺ из цитоплазмы гладкомышечных клеток в межклеточное пространство. Как результат в гладкомышечных клетках развивается гиперполяризация. В этих условиях потенциалзависимые Са²⁺-каналы переходят в неактивное, закрытое состояние (как известно, для их открытия нужна деполяризация), и не пропускают ионы Са²⁺ внутрь гладкомышечных клеток. Из-за этого в цитоплазме снижается концентрация ионов Са²⁺, и гладкомышечные клетки расслабляются, что вдет к расширению артериол, уменьшению ОПС и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Г) Лекарственные вещества, действующие подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO).

При введении в организм натрия нитропруссида он становится источником оксида азота (NO) - эндотелиального релаксирующего фактора. Молекулы NO активируют гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ в цГМФ. Накопление в клетках цГМФ приводит к снижению внутрицитоплазматической концентрации ионов Са²⁺ (например, он уходит в саркоплазматический ретикулум и т.д.). Это приводит, с одной стороны, к расслаблению гладкомышечных клеток артериол и их расширению, снижению ОПС и САД, с другой стороны – к расслаблению гладких мышц венул и их расширению, уменьшению венозного возврата, снижению МОК и САД. (Не зря этот миотропный спазмолитик относится к артерио-венозным вазодилятаторам!).

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

Внимание! Апрессин объединяет в себе два механизма действия – действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору и активирует калиевые каналы (см. выше пункты В и Г). Механизм действия дибазола до концп не известен. Оба препарата расслабляют гладкомышечные клетки артериол, что приводит к расширению артериол, снижению ОПС и САД.

Краткая характеристика и показания к применению.

1. Для хронического лечения артериальной гипертензии используют: миноксидил.

2. Преимущественно для купирования гипертонических кризов используют магния сульфат, дибазол, натрия нитропруссид,

Магния сульфат и дибазол действуют 1,5 – 3 ч, натрия нитропруссид 15 мин (поэтому для подержания стойкого эффекта натрия нитропруссид нужно вводить внутривенно капельно в течение долгого времени).

3. И для хронического лечения артериальной гипертензии, и для купирования гипертонических кризов используют: верапамил, нифедипин, апрессин.

При приеме внутрь нифедипин действует 6 ч, верапамин 8 – 10 ч, апрессин более 12 ч. Нужно помнить, что при купировании гипертонического криза нифедипин используется сублингвально.

Побочные эффекты.

При назначении этих средств очень часто снижение САД приводит к развитию рефлекторной тахикардии и увеличению МОК. В результате антигипертензивный эффект исчезает.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (лозартан).

При возникновении ишемии почек (рис. 9) из юкстагломерулярных клеток выбрасывается ренин, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин I. Затем ангиотензин I с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II. Последнее из перечисленных веществ – ангиотензин II – действует на ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ₁), расположенные

- на сосудах, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры и сужению сосудов → увеличение ОПС → повышение САД.

- на надпочечниках, что приводит к выбросу альдостерона. Альдостерон усиливает реабсорбцию ионов Na⁺ и воды → увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) → увеличение венозного возврата → увеличение МОК → повыщение САД.

Внимание! Второе название ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – пептидил-дипептидаза (ПДП). Дело в том, что этот фермент, помимо превращения ангиотензина I в ангиотензин II, осуществляет также разрушение брадикинина.

Механизм действия. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл) нарушают превращение ангиотензина I в ангиотензин II (рис. 10). В результате в плазме крови снижается ангиотензина II, и поэтому он в меньшей степени действует АТ₁-рецепторы. Это приводит к развитию следующих эффектов:

- расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов → уменьшение ОПС → снижение САД.

- уменьшается выброс альдостерона из надпочечников → ионы Na⁺ и вода выводятся из организма → уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) → уменьшение венозного возврата → снижение МОК → снижение САД.

Вследствие ингибирования АПФ перестает разрушаться брадикинин. то приводит к развитию еще одного эффекта:

- в плазме крови накапливается брадикинин, который посредством образования PgI₂ и NO расслабляет гладкомышечные клетки сосудов → расширение сосудов → снижение ОПС → снижение САД.

Рис. 9. Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (лозартан) не нарушают образование ангиотензина II. Они блокирую АТ₁-рецепторы, расположенные на сосудах и надпочечниках (рис. 10), вызывая те же самые фармакологические эффекты, что и ингибиторы АПФ. Отличие будет заключаться только в одном моменте: поскольку лозартан не влияет на АПФ, то этот фермент продолжает разрушать брадикинин как ни в чем не бывало. Следовательно, брадикинин в плазме крови не накапливается.

Краткая характеристика препаратов. Каптоприл действует 6 – 8 ч, эналаприл до 24 ч.

Показания.

1. Хроническое лечение артериальной гипертензии (каптоприл, эналаприл).

Побочные эффекты.

1. Сухой кашель (у 10% пациентов); сыпь на коже, сопровождающаяся зудом и высокой температурой (ингибиторы АПФ). Все перечисленные признаки связаны с накоплением брадикинина.

Внимание! Поскольку блокаторы ангиотензиновых рецепторов не увеличивают содержание брадикинина в плазме крови, то все перечисленные осложнения при их приеме встречаются реже.

2. Агранулоцитоз (каптоприл).

3. Ототоксическое действие с возможностью частичной потери слуха (эналаприл).

Рис. 10. Механизм действия ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.