1. Фармакология антигипертензивных средств, понижающих нейрогенный тонус сосудов

Эти средства снижают системное артериальное давление (САД) преимущественно за счет понижения нейрогенного тонуса сосудов и, как следствие, общего периферического сопротивления (ОПС).

Лекарственные средства

- центрального действия (клофелин, метилдофа)

- ганглиоблокаторы (пентамин)

- симпатолитики (резерпин, октадин)

- неселективные α₁, α₂-адреноблокаторы (фентоламин)

- нейролептики-атарактики с неселективной α₁, α₂-адреноблокаторующей активностью (дроперидол)

- селективные α₁-адреноблокаторы (празозина гидрохлорид)

Из рис. 3 видно, что все антигипертензивные нейротропные средства перечислены сверху вниз по уровню их действия в организме. Детально механизмы действия будут рассмотрены ниже.

Рис. 3. Место действия антигипертензивных нейротропных средств

Антигипертензивные средства центрального действия (клофелин, метилдофа)

Механизм действия. Клофелин проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует α₂-адренорепцепторы, расположенные на нейронах чувствительного ядра блуждающего нерва (ядро солитарного тракта; рис. 4). При этом нейроны чувствительного ядра переходят в возбужденное состояние и, в свою очередь:

- возбуждают нейроны вегетативного ядра блуждающего нерва, откуда импульсы по блуждающему нерву распространяются к сердцу и приводят к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений. Выше мы уже говорили о том, что это приводит к уменьшению МОК и, как следствие, уменьшению САД.

↓ силы сердечных сокращений → ↓ударного объема сердца → ↓МОК → ↓САД

↓частоты сердечных сокращений

- возбуждают тормозные вставочные нейроны (тормозные интернейроны), которые затормаживают работу сосудодвигательного центра. В результате из сосудодвигательного центра перестают поступать нервные импульсы по симпатическим волокнам к артериолам и венулам, что приводит к их расширению. Как мы уже говорили, расширение артериол приводит к уменьшению ОПС и снижению САД. Аналогично, расширение венул приводит к уменьшению венозного возврата и снижению МОК, что приводит к снижению САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

Следовательно, клофелин снижает артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

Метилдопа поступает в мозг и под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в α-метил-норадреналин (так называемый, ложный медиатор). Последний активирует α₂-адренорепцепторы, расположенные на нейронах чувствительного ядра блуждающего нерва (ядро солитарного тракта) → дальше механизм действия аналогичен клофелину.

Краткая характеристика препаратов. При приема клофелина внутрь максимальный гипотензивный эффект развивается через 2 – 4 ч, действие длится до 8 ч. При внутривенном введении гипотензивный эффект развивается через 3 – 5 мин, достигает максимума через 15 – 20 мин, длится 4 – 8 ч. При использовании в виде трансдермальных патчей 1 наклеенный патч снижает давление в течение 7 дней. Из приведенной информации следует, что клофелин может использоваться как для хронического лечения артериальной гипертензии, так и для купирования гипертонических кризов.

Внимание! В свое время было обнаружено, что после введения в организм клофелин стимулирует α₂-адренорецепторы сосудов, приводя сначала к увеличению ОПС и САД, а лишь затем к развитию центрального гипотензивного эффекта. Данный факт породил много споров и разногласий о возможностях клинического применения клофелина. Однако, практика показала, что опасения были во многом излишними. При приеме клофелина внутрь первоначальное повышение САД вовсе не наблюдается, а при внутривенных инъекция кратковременный подъем давления возможен лишь в случае, когда введение раствора осуществляется быстро. Если же следовать инструкции к препарату – вводить клофелин внутривенно медленно в течение 3 – 5 мин, то первоначальное повышение САД не наблюдается.

При приеме метилдофы внутрь максимальный гипотензивный эффект развивается через 4 – 6 ч и длится 12 – 24 ч. При внутривенном введении гипотензивный эффект развивается через 2 – 3 ч, достигает максимума через 3 – 5 ч, длится 6 – 10 ч. Из сказанного следует, что метилдофа может использоваться только для хронического лечения артериальной гипертензии.

уменьшение частоты и силы сердечных сокращений

Рис. 4. Механизм действия клофелина и метилдофы.

Показания.

1. Хроническое лечение (профилактика) артериальной гипертензии (клофелин, метилдофа)

2. Купирование гипертонического криза (клофелин).

Внимание! Поскольку клофелин и метилдофа не влияют на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (а по некоторым данным, даже улучшают их), то эти средства особенно полезны для лечения артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями почек.

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение) (клофелин, метилдофа).

2. Синдром отмены (резкий подъем САД после резкой отмены препарата) (клофелин, метилдофа). Отсюда следует, что прием этих препаратов нужно отменять постепенно

3. Угнетение ЦНС – вялость, сонливость, иногда депрессия (клофелин, метилдопа). Точный механизм этого эффекта до конца не выяснен. Однако, предполагают, что это связано либо с активацией пресинаптических α₂-адренорецепторов (в прошлом семестре мы с вами учили, что это приводит к ограничению выброса из пресинаптических окончаний норадреналина – возбудительного медиатора ЦНС), либо с активацией постсинаптических α₂-адренорецепторов (что прямо затормаживает функцию некоторых нейронов ЦНС).

Внимание! Способность клофелина сильно снижать артериальное давление + угнетение ЦНС + усиление эффектов клофелина при приеме алкоголя используется злоумышленниками с целью ограбления или изнасилования, например, в купе поезда. Человеку, мирно едущему в поезде, в чай, пиво и др. напитки подмешивают клофелин, после чего у человека появляются сонливость, оглушенность, заторможенность, затем - сопор и кома. Понятно, что в этом состоянии человек не может оказывать сопротивление и становится жертвой злоумышленников.

КАК СЕБЯ ОБЕЗОПАСИТЬ? Нужно соблюдать очень простые правила. 1. Не пить алкогольные напитки вместе с незнакомыми людьми или в их присутствии. 2. Все остальные напитки, которые у вас есть с собой, должны находиться под вашим непрерывным вниманием (не годится, например, вариант, оставить в купе начатую бутылку кока-колы и пойти покурить. Возьмите ее с собой или уберите так далеко, чтобы малейшие попытки доступа к ней были для вас очевидны).

Внимание! Следующие группы средств – ганглиоблокаторы, симпатолитики и различные α-адреноблокаторы мы учили в прошлом семестре. Так что, сейчас нам их нужно просто повторить.

Ганглиоблокаторы (пентамин)

Механизм действия. В норме ацетилхолин связывается с N-холинорецептором, что приводит к открытию сформированного им натриевого канала. В результате генерируется потенциал действия. Пентамин, не оказывая никакого влияния на место связывания ацетилхолина и N-холинорецептора, прямо блокирует натриевые каналы, нарушая генерацию потенциала действия (рис. 5). (То есть, пентамин неконкурентно блокирует N-холинорецепторы вегетативных ганглиев).

Вследствие блокады симпатических ганглиев по симпатическим нервам к артериолам и венулам перестают поступать нервные импульсы. С одной стороны, это приводит к расширению артериол и, соответственно, снижению ОПС и САД. С другой стороны, расширяются венулы, что ведет к уменьшению венозного возврата, снижению МОК и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

Следовательно, пентамин снижает артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

ганглиоблокатор

N-холинорецептор со сформированным им натриевым каналом

Рис. 5. Неконкурентное связывание ганглиоблокатора с N-холинорецептором.

Краткая характеристика пентамина. Пентамин внутрь не применяют. При внутривенном введении действие развивается через 5 – 15 мин, достигает максимума через 30 мин, длится до 4 ч. В связи с большим количеством побочных эффектов и быстрым развитием привыкания используют только для купирования гипертонических кризов.

\

Показания для применения пентамина.

1. Купирование гипертонического криза.

Побочные эффекты пентамина.

1. Ортостатический коллапс.

2. Побочные эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев. В прошлом семестре мы говорили, что для того, чтобы перечислить их, нужно вспомнить те фармакологические эффекты, которые вызывает атропин, и поставить перед ними слово «немного». Итак, пантамин немного расширяет зрачки, немного усиливает все 4 функции сердца (автоматизм, проводимость, возбудимость и сократимость), немного расширяет бронхи, немного уменьшает перистальтику желудка и кишечника и т.д. (для более подробной информации смотрите распечатку прошлого семестра по холинонегативным средствам).

Внимание! Поскольку сердце иннервируется как симпатическими, так и парасимпатическими ганглиями, а пентамин блокирует проведение возбуждения и в тех, и в других, то он не оказывает существенного влияния на работу сердца. Лишь немного преобладает блокада парасимпатических ганглиев, поэтому в побочных эффектах было указано, что пентамин немного усиливает все 4 функции сердца – автоматизм (↑ЧСС), проводимость, возбудимость и сократимость. Однако, этот эффект не оказывает никакого влияния на формирование САД.

Симпатолитики (резерпин, октадин)

Механизм действия. Резерпин связывается с транспортными системами аминов, нарушая поступление в везикулы дофамина и норадреналина (рис. 6). Некоторое время адренергический синапс продолжает работать за счет тех молекул норадреналина, которые ранее были накоплены в везикулах (рис. 6, вверху). Однако, через 8 – 18 ч те запасы норадреналина, которые были в везикулах, исчерпываются, и везикулы становятся пустыми. В результате подавляется функция симпатического нерва, поскольку теперь он не способен высвобождать норадреналин и менять функцию исполнительных органов.

Рис. 6. Механизм действия резерпина.

Октадин связывается с транслоказой, расположенной в пресинаптической мембране, и переносится внутрь пресинаптических окончаний (рис. 7 вверху).. «Шумливой» и «недовольной» толпе молекул норадреналина ничего не остается, как с сожалением «провожать взглядом» черные треугольнички октадина, то и дело исчезающие в цитоплазму. Внутри пресинаптических окончаний октадин «чувствует себя хозяином» - то и дело «выталкивает» молекулы норадреналина из вне- и внутривезикулярного депо за пределы клетки; некоторая их часть попадает в синаптическую щель и активирует адренорецепторы, обусловливая возникновение «эфедриноподобной» стадии в механизме действия октадина. На нижнем рисунке видно, что спустя 2 – 3 ч запасы норадреналина внутри пресинаптических окончаний полностью исчерпываются. Начиная с этого момента, симпатический нерв больше не может оказывать влияние на исполнительные органы.

Рис. 7. Механизм действия октадина

Резерпин и октадин уменьшают влияние симпатических нервов на сердце, артериолы и венулы. Вследствие этого уменьшается частота и сила сердечных сокращений, что приводит к уменьшению МОК и САД. Кроме того, расширяются артериолы, что приводит к уменьшению ОПС и САД, и венулы, что приводит к уменьшению венозного возврата и снижению МОК и САД.

↓ силы сердечных сокращений → ↓ударного объема сердца → ↓МОК → ↓САД

↓частоты сердечных сокращений

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

расширение венул → ↓венозного возврата → ↓МОК → ↓САД

Следовательно, резерпин и октадин снижают артериальное давление как за счет уменьшения ОПС, так и за счет снижения МОК.

Краткая характеристика. При назначении резерпина и октадина их действие развивается медленно. Это связано с тем, что, хотя перечисленные средства подавляют функцию симпатический нервов, последние продолжают еще некоторое время работать до полного истощения запасенного в них норадреналина. Соответственно, при приеме резерпина максимальная гипотензия развивается через 4 – 6 суток, октадина – через 2 – 3 суток. Учитывая это данные лекарственные средства можно использовать лишь для хронического лечения артериальной гипертензии. После их отмены системное артериальное давление остается сниженным еще в течение 2 – 4 недель.

Показания.

1. Хроническое лечения (профилактика) артериальной гипертензии.

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс.

2. Боли в животе и понос (в связи с повышением сократительной функции желудка и кишечника).

3. Заложенность носа (в связи с расширением сосудов).

Селективные и неселективные α-адреноблокаторы

- неселективные α₁, α₂-адреноблокаторы (фентоламин)

- нейролептики-атарактики с неселективной α₁, α₂-адреноблокаторующей активностью (дроперидол)

- селективные α₁-адреноблокаторы (празозина гидрохлорид)

Механизм действия. Альфа-адреноблокаторы конкурентно блокируют α-адренорецепторы постсинаптической мембраны. Что значит «блокируют»? Это означает, что, связавшись с α-адренорецепторами, α-адреноблокаторы и сами их не активируют, и не дают это сделать норадреналину, который, как ни в чем не бывало, продолжает выделяться из симпатического нерва (рис. 8).

Альфа-адреноблокаторы блокируют α-адренорецепторы венул и артериол. С одной стороны, это приводит к расширению венул, что, однако, не приводит к снижению МОК (мы не будем разбирать здесь причины этого «безобразия» ). С другой стороны, расширяются артериолы, что ведет к снижению ОПС и САД.

расширение артериол → ↓ОПС → ↓САД

Рис. 8. Видно, что альфа-адреноблокатор (обозначен черными треугольниками) связывается с альфа-адренорецепторами. При этом и сам их не активирует, и норадреналину е дает. Следовательно, альфа-адреноблокаторы конкурентно блокируют альфа-адренорецепторы.

Краткая характеристика. Фентоламин из-за развития привыкания не используют для систематического лечения гипертонической болезни, но применяют для купирования гипертонических кризов. Дроперидол относится к нейролептикам и оказывает сильное угнетающее влияние на ЦНС. Поэтому его тоже используют только для купирования гипертонических кризов.

Празозин применяют только внутрь. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-4 ч, длительность действия до 10 ч. Используется только для хронического лечения артериальной гипертензии.

Показания.

1. Хроническое лечение (профилактика) артериальной гипертензии (празозин).

2. Купирование гипертонического криза (фентоламин, дроперидол).

Побочные эффекты.

1. Ортостатический коллапс (фентоламин, реже празозин).

2. Тахикардия (фентоламин, дроперидол).

3. Угнетение ЦНС (дроперидол).