Нейролептики

Это  неоднородная группа фармакологических средств, объединенных главным образом «точкой приложения»- психотическими симптомами. Высказанная еще на заре психофармакотерапической эры J. Delay и P. Deniker гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков в последующем нашла блестящее подтверждение в обнаружении у них специфической дофаминблокирующей активности.  В настоящее время выделяют две большие группы препаратов- это «классические», типичные нейролептики и «нетипичные», атипичные нейролептики.  Классические нейролептики ( к ним относятся аминазин, галоперидол, трифтазин и т.д.) блокируют дофаминовые рецепторы головного мозга. В настоящее время можно считать установленным, что именно блокада Д2–Д3–рецепторов ответственна за развитие антипсихотического (подавление галлюцинаторно–бредовой симптоматики) и седативного (купирование психомоторного возбуждения) эффектов, а также экстрапирамидных побочных явлений. Считается, что у больных шизофренией дофаминергическая активность в мезолимбической системе повышена. Вероятные клинические последствия блокады Д3 пресинаптических рецепторов связаны преимущественно с развитием стимулирующего (дезингибирующего) эффекта нейролептиков. За счет частичной блокады этих рецепторов активирующие и инцизивные (мощные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а в высоких дозах ее подавлять.

Механизм действия и основные эффекты

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, гдепередатчиком нервных импульсов является дофамин:

• Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).

• Мезокортикальный путь. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути может при длительной терапии типичными антипсихотиками приводить к усилению негативных расстройств, а также к усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.

• Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства): (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острую и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками.

• Тубероинфундибулярный путь. Блокада дофамина ответственна за повышение уровня пролактина в крови, которое может обусловливать ряд других побочных эффектов:галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии,бесплодия, возникновения опухоли гипофиза.

Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона. Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Атипичный антипсихотик рисперидон. Воздействие на рецепторы

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более.

Блокада α₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениямвазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H₁-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры^[23], нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений.

Блокада 5-HT_1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT_2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств и снижение негативных симптомов.

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта; дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа. Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75—80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.