III Протигрибковий імунітет

За останні роки поширення інвазивних грибкових інфекцій набуло загрозливих масштабів. Інвазивні грибкові інфекції спостерігаються переважно в хворих з тривалою нєйтропенією, у онкогематологічних хворих, у реципієнтів алогенного трансплантату стовбурових гемопоетичних клітин, в осіб із реакцією «трансплантат проти господаря», з синдромом мальабсорбцгї, в хворих з імунодефщитними порушеннями різного походження, зокрема після імуносупресивної терапії.

Схильність до грибкових інфекцій розвивається при імунодефіцитах як тимусзалежної, так і тимуснезалежної системи. На сьогоднішній день плісневі і дріжджові гриби входять до переліку десяти найбільш поширених нозокоміальних інфекцій (таблиця 6). Найчастіше етіологічними агентами грибкової інфекції є: Саndida аlbicans, Сrурtососсus nеоformans, Aspergillus fuminatus.

Таблиця 4

Імунодефіцитні розлади та опортуністичні мікози

Назва хвороби	Грибковий агент
Лейкоз	Aspergillus
Лімфома	Сrурtососсus
Дизгамаглобулінемія	Саndida
Аплазія тимусу	Саndida
Синдром Віскотта-Олдрича	Саndida
Атаксія-телеангіектазія	Саndida

Імунітет при грибковій інфекції поділяється на антитоксичний і власне протигрибковий. Елімінація грибів з організму потребує кооперації кількох популяцій імунокомпетентних клітин. Найбільшу протигрибкову активність виявляють макрофаги і нейтрофіли. Під впливом ІL-15 та ІL-4 макрофаги розпізнають гриби через маннозозв'язуючий рецептор, а нейтрофіли - через рецептори до Fс-фрагментів імуноглобулінів і через рецептори до компонентів комплементу, які виконують роль опсонінів. У клітинах-фагоцитах гриби знищуються при участі ферментів, які стимулюють виділення кисню, галогенів та азоту. Цитокіни GМ-СSF, ІL-15, ІFN-γ забезпечують синтез активних форм кисню. Система оксиду азоту на сучасному етапі розглядається як основний протигрибковий механізм захисту. Індукція NО-синтази відбувається під впливом ТNFα і ІFN-γ (контролюють Т-h 1 типу), пригнічення - під впливом ІL-4, ІL-10 (контролюються Т-h 2 типу) та трансформуючого фактору росту (ТGF-β). Тому, активація гуморального імунітету через Тh2 сприяє зниженню активності протигрибкового імунітету і, навпаки, активація Тh1 - сприяє посиленню активності цього захисту.

Вважається, що γ -і δ-Т-лімфоцити першими реагують на проникнення патоґену в епітеліальні клітини. Доведено, що γ -і δ-Т-лімфоцити стимулюють фагоцитарну активність макрофагів за рахунок активації індуцибельної NО-синтази, гіперекспресію якої зумовлює значний рівень пероксинітриту (ONOO-) - найбільш потужного оксиданту. При грибкових інфекціях спостерігається зниження числа γ -і δ-Т-лімфоцитів, що приводить до незавершеного фагоцитозу через недостатньо сильну активацію фагоцитів.

У формуванні фунгіцидних механізмів приймають участь:

• мієлопероксидаза,

• протеолітичні ферменти лізосом,

• дефензини,

• лізоцим,

• лактоферин (має здатність зв'язувати залізо, що відноситься до есенціальних мікроелементів грибів).

На ранніх етапах формування протигрибкового імунітету здійснюється активація системи комплементу за альтернативним (грибкові клітини містять зимозан) і лектиновим (поверхня грибів містить велику кількість залишків маннози) шляхом. Тільки через 4-5 днів реалізується класичний шлях активації системи комплементу завдяки синтезу специфічних антитіл.

Натуральні кілери можуть безпосередньо знищувати гриби, а також через активацію ІFN-γ, ТNFα, ІL-2 стимулювати Тh1-клітинну фунгіцидну відповідь. Відомо, що ІFN-γ сприяє переведенню незавершеного фагоцитозу в завершений. Доведено, що в хворих, у яких переважає активна робота Тh1-лімфоцитів (тобто активація клітинного імунітету) відбувається регресія клінічних проявів інфекції та елімінація збудника з організму, а в хворих, у яких переважає активна робота Тh2-лімфоцитів (тобто активація гуморального імунітету) - хвороба прогресує. Завдяки Тh2-лімфоцитів відбувається посилений синтез протигрибкових антитіл з можливою надмірною стимуляцією фагоцитів, що часто стає причиною пошкодження власних клітин.

У зв'язку з тим, що до складу грибів входить значна кількість полісахаридів (манноза) спочатку відбувається інтенсивний синтез IgМ, згодом – IgG. Тh1 -лімфоцити активують Т-цитотоксичні лімфоцити, які реалізують клітинні механізми імунної відповіді, γ -і δ-Т-лімфоцити синтезують ІFN-γ, стимулюють фагоцитоз і без участі антигенпрезентуючих клітин розпізнають білки теплового шоку (наприклад, кандидозних грибів).

У таблиці 5 вказані основні механізми протигрибкового імунітету.

Таблиця 5

Основні види протигрибкового імунітету

Природжений (неспецифічний) протигрибковий захист	Нейтрофіли (фагоцитоз) Макрофаги (рецептори, які зв'язують певні антигени клітинної стінки грибків) NK-клітини (стимулюють гранулоцити шляхом вивільнення ТNFα) Цитокіни (ІFN-γ, ІL-3, GМ-СSF, М-С5Р) посилюють антигрибкову активність макрофагів
Набутий (специфічний) протигрибковий захист	Т-хелпери - стимулюють синтез специфічних антитіл, сприяють виділенню цитокінів, які активують фагоцити (ІFN-γ, GМ-СSF) Специфічні антитіла - стимулюють фагоцитоз; гальмують адгезію міцелію грибів до клітин господаря

Особливості протигрибкового імунітету:

1) гриби, проходячи життєвий цикл розвитку, постійно змінюють свій антигенний склад;

2) при грибковій інфекції затруднений фагоцитоз, в т.ч. завершений, через наявність довгих ниток міцелію;

3) до найбільш ефективних протигрибкових факторів захисту відноситься клітинний імунітет (природжений і набутий);

4) гриби продукують супресивні фактори, які пригнічують активність імунної системи, сприяючи формуванню імунодефіцитних порушень;

5) гриби стимулюють синтез ТNFα, ІL-2, завдяки яким формується запальний процес;

6) гриби стимулюють синтез значної кількості IgЕ, що стає причиною формування алергічних реакцій;

7) імунобіологічне пошкодження тканин формується завдяки розвитку реакцій біологічного пошкодження тканин І- та/або ІУ-го типів.