Лизосомы

Лизосомы - это органеллы, осуществляющие внутриклеточное переваривание экзогенных и эндогенных макромолекул. Они были впервые обнаружены в 1955 году Де Дювом в легкой подфракции макросом гомогенатов печени крысы. Под электронным микроскопом фракция лизосом представлена пузырьками размером 0,2-0,4 мкм (рис. 16).

Лизосомы заполнены большим количеством ферментов (около 40), с помощью которых происходит гидролитическое расщепление белков, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов и других веществ. Количество и соотношение различных гидролаз сильно варьирует в разных клетках.

Рис. 16. Электронная микрофотография лизосомы

Для действия гидролаз необходима кислая среда, что обеспечивается работой специальных белков, встроенных в мембрану лизосом, которые обменивают ионы натрия на протоны водорода. Используя энергию АТФ, эти насосы поддерживают в полости лизосом оптимальное для большинства гидролаз значение рН, равное 5. Низкомолекулярные вещества, образующиеся при гидролизе, с помощью трансмембранных белков выходят через лизосомную мембрану в цитозоль и в дальнейшем используются клеткой для пластического и энергетического обмена или выделяются из клетки. В то же время химические компоненты самой мембраны лизосомы устойчивы к действию кислых гидролаз. Считается, что от гидролитического расщепления их защищают особые интегральные мембранные белки. Эти белки сильно гликозилированы, благодаря чему уменьшается риск их разщепления собственными гидролазами.

Лизосомы чрезвычайно разнообразны по форме и размеру. Морфологически выделяется четыре типа лизосом. Мелкие пузырьки (около 0,1 мкм), заполненные гидролазами, получили название первичных лизосом. Маркерным ферментом первичных лизосом является кислая фосфатаза.

Белки лизосомных мембран синтезируются в шероховатой ЭПС, далее переносятся в комплекс Гольджи, где происходит их гликозилирование. Растворимые гидролитические ферменты также синтезируются в шероховатой ЭПС и там же подвергаются гликозилированию. И те, и другие белки далее включаются в транспортные пузырьки, отделяющиеся от транс-сети комплекса Гольджи, и доставляются в лизосомы. Важно, что в эти пузырьки упаковываются только лизосомные белки и не включаются никакие другие типы белков, поступивших в комплекс Гольджи из шероховатой ЭПС.

Строгое обеспечение такой сортировки связано с существованием сложных молекулярных механизмов узнавания и связывания белков. При сворачивании лизосомальных белков в результате сближения определенных аминокислотных остатков полипептидной цепи образуется сигнальный участок, который при переносе гидролазы в комплекс Гольджи распознается его ферментом. В цис-цистернах аппарата Гольджи специфический олигосахаридный компонент растворимых лизосомных ферментов модифицируется с образованием фосфорилированного маркера – маннозо-6- фосфата, служащего для сортировки лизосомных гидролаз. Его узнает и связывает М-6-Ф – рецептор, трансмембранный белок транс-сети аппарата Гольджи. Рецепторы собираются в покрытых клатрином участках мембраны, которые затем отшнуровываются от мембраны, образуя окаймленные транспортные пузырьки. Таким образом, рецепторы, отбирая лизосомные ферменты, отделяют их от всех остальных типов белков и помогают упаковывать в пузырьки.

В дальнейшем эти пузырьки утрачивают клатриновое покрытие и сливаются с эндосомами. При низком значении рН гидролазы отщепляются от рецепторов, а участки мембран с М-6-Ф – рецепторами возвращаются в аппарат Гольджи и используются для проведения повторных циклов, т.е. участвуют в круговороте мембранных рецепторов.

Слияние первичной лизосомы с вакуолью, содержащей компоненты, захваченные в процессе эндоцитоза, сопровождается образованием эндолизосомы или вторичной лизосомы, в которой гидролазы, получившие доступ к субстратам, начинают расщепление макромолекул. Вторичные лизосомы отличаются большим разнообразием, их размер и внутренняя структура зависят от типа и размеров поглощенных ими молекул или частиц. Если в клетки путем фагоцитоза поступают крупные частицы, такие как бактерии, другие микроорганизмы или обрывки клеток, образуются фаголизосомы. К числу клеток, специализированных для фагоцитоза, относятся нейтрофилы и макрофаги.

В некоторых случаях расщепление поступивших в клетки макромолекул происходит не до конца: в лизосомах накапливаются непереваренные продукты и они превращаются в так называемые телолизосомы. Причина образования телолизосом может крыться, в частности, в уменьшении количества или снижения активности гидролитических ферментов. При старении человека в многих клетках в телолизосомах откладывается пигмент липофусцин.

Четвертой разновидностью лизосом являются аутолизосомы, содержащие фрагменты внутриклеточных органелл или даже целые клеточные структуры. В таких аутолизосомах происходит разрушение отработанных и поврежденных органелл, подлежащих утилизации и удалению из клетки. Процесс аутофагоцитоза усиливается при повреждениях клеток, а также при необходимости расщепления структур, образовавшихся в клетках в ответ на лекарственные препараты (гладкая ЭПС печени) или при гормональной индукции активности клеток. Кроме того, разрушение клеточных структур путем аутолиза может быть вызвано длительным голоданием клеток.

Формирование аутолизосом обеспечивается различными способами. Предполагается, что органеллу, подлежащую перевариванию, сначала окружают мембраны ЭПС. Такая аутофагосома, сливаясь далее с лизосомой, образует аутофаголизосому, в которой начинается процесс деградации клеточной структуры. По другим представлениям, отделение органеллы, предназначенной для удаления из клетки, происходит благодаря слиянию вокруг нее нескольких первичных лизосом.

Известно более 25 врожденных заболеваний, вызванных патологией лизосом. Эти болезни, называемые лизосомными болезнями накопления, обусловлены генетическими нарушениями, при которых отмечается потеря активности тех или иных гидролаз. В результате в клетках накапливается нерасщепленный субстрат и развивается патология.