Патология Гипоадипонектинемия.

Низкий уровень адипонектина – независимый фактор риска:

• метаболического синдрома;

• сахарного диабета;

• гипертрофии миокарда.

Гипоадипонектинемия наблюдается при:

• сахарном диабете 2 типа и при резистентности к инсулину;

• сердечно-сосудистых заболеваниях;

• гипертонии;

• при метаболическом синдрорме.

Высокий уровень адипонектина наблюдается при хронической почечной и сердечной недостаточности.

Лептин — гормон, регулирующий энергетический обмен. Оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит).

Лептин выделен в 1994 году Y.Zhang с коллегами. Назван от греческого leptos ("тонкий, слабый"). Представляет собой негликозилированный пептид, состоящий из 167 аминокислот, имеет молекулярную массу 16 кДа и относится к адипокинам (сигнальным белкам), образуемым жировой тканью. Кодируется геном ob. Пик синтеза гормона приходится на ночь. Синтезируется в основном адипоцитами, его уровень в крови коррелирует с уровнем массы белой жировой ткани.

Механизм действия.

С помощью переносчиков лептин транспортируется через гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. Имеется три типа рецепторов лептина: длинный, короткий и секретируемая форма. Среди них экспрессия рецептора Ob-Rb в наибольшей степени происходит в гипоталамусе и является основным в механизме контроля аппетита.

It decreases food intake and increases energy consumption by acting on specific hypothalamic nuclei, where leptin induces anorexigenic factors as cocaine amphetamine-related transcript (CART) and suppressing orexigenic neuropeptides such as neuropeptide Y (NPY). Leptin levels are mostly dependent on the amount of body fat, but its synthesis is also regulated by inflammatory mediators [14]. Leptin exerts its biological actions through the activation of its cognate receptors, which are encoded by the diabetes gene (db) and belong to the class I cytokine receptor superfamily. There are six different isoforms of leptin receptors, but only the long isoform is functional (Ob-Rb). Several tissues produce leptin and express its receptors, including those of the cardiovascular system such as blood vessels and cardiomyocytes [15]. Leptin gene expression is mainly regulated by food intake, energy status, hormones, and also by inflammatory mediators [8, 16]. Genetic deficiency in the gene encoding for leptin or its receptors provokes severe obesity and diabetes mellitus.

Leptin is associated with cardiovascular diseases (CVD) (Figure 1), In fact, elevated serum concentrations of this adipokine are related with myocardial infarction and stroke independently of traditional cardiovascular risk factors [17]. Moreover, it has been proposed that leptin plays a pathogenic role in atheromatous plaques, due to its positive association with C-reactive protein (CRP) and soluble IL-6 receptor (sIL-6R) [18], two inflammatory mediators involved in the pathogenesis of atherosclerosis. The proatherogenic actions of leptin are supported by several experimental observations demonstrating that this adipokine induces hypertrophy of vascular smooth muscle cells [21] and the production of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2, 9,13) [22]. The latter develops main actions in plaque rupture [23]. Also, leptin could stimulate vascular remodeling by promoting profibrotic cytokines production [24]. Apart from this, leptin increases the secretion of proatherogenic lipoprotein lipase by cultured human and murine macrophages [25], enhances platelet aggregation [26, 27], and induces C-reactive protein (CRP) expression in human coronary artery endothelial cells

Регулирует энергетический обмен, оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит). Лептин участвует в адаптации организма к голоданию. При этом лептин – снижает расход энергии за счет уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, производит мобилизацию энергетических ресурсов за счет повышения продукции глюкокортикоидов и подавления репродуктивной функции. Именно низкий уровень этого гормона лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания.

Концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на выработку стероидных гормонов в яичниках. В период полового созревания происходит повышение концентрации лептина в крови.

Биологическими функциями лептина является:

• It has been described that leptin induces caveolin-1 expression in endothelial cells [29]. Caveolin-1 plays a relevant regulatory role in the development of atherosclerosis, promoting the transcytosis of LDL to the subendothelial space, and inhibiting eNOS function

• Leptin also modulates the activity of multiple immune cells, including regulatory T cells, which are potent inhibitors of autoimmunity [58]. The ability of leptin to induce regulatory T cells anergy and T-cell receptor hyporesponsiveness has gained much interest since altered functioning of this cell type was described in RA [

• leptin was able to increase plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression in human coronary artery endothelial cells [32]. PAI-1 plays an important role in the development and progression of atherosclerosis [33, 34], with its deficiency described to protect being against atherosclerosis progression

• подавление аппетита,

• регуляция менструальной функции у женщин (при критическом снижении уровня лептина прекращаются овуляции и менструации).

• в физиологических условиях лептин угнетает синтез инсулина, а инсулин, воздействуя на жировую ткань, стимулирует продукцию лептина.

Лептин секретируется адипоцитами. Гормон участвует в регуляции энергетического обмена организма и массы тела. Лептин часто называют «гормоном насыщения», действуя на рецепторы в гипоталамусе:

• блокирует синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода;

• противодействует эффекту анандамида (производное арахидоновой кислоты, стимулирующее аппетит);

• способствует синтезу α-MSH, подавляющему аппатит.

Leptin plays main actions in certain autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis. Low leptin levels, related with food restriction, have been linked to CD4+ lymphocyte hyporeactivity and increased interleukin-4 secretion [53]. Leptin was involved in RA-induced hypoandrogenicity, due to the fact that leptin levels were negatively correlated to androstenedione [54]. Then, since leptin acts as a proinflammatory factor and androgens are commonly considered as anti-inflammatory agents, the preponderance of leptin and hypoandrogenicity may help to perpetuate chronic rheumatic diseases such as RA.

В отличие от краткосрочного действия холецистокинина или пептида тирозин тирозин (PYY3-36)* – лептин оказывает долгосрочное подавление аппетита. Врождённое отсутствие гормона или его рецепторов приводит к неконтолируемому потреблению пищи и развитию тяжёлой формы ожирения.

Установлено, что связь между количеством лептина и заболеваниями сердечно-сосудистой системы существует вне зависимости от других факторов риска. Способствует гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов, стимулирует в эндотелиоцитах синтез металлопротеиназы-2 матрикса (ММР-2), экспрессию кальвеолина-1 и PAI-1. Регулирует метаболизм, размер и функцию кардиомиоцитов, повышает их апоптоз.

Высокий уровень лептина создает высокую вероятность тромбоза: в результате взаимодействия между лептином и его рецепторами, расположенными на мембране тромбоцитов, ответственных за свертываемость крови, стимулируется тромбообразование.

Лептин рассматривается также в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета II типа): избыток лептина приводит к подавлению секреции инсулина, вызывает резистентность ткани к его воздействию, подавляет действие инсулина на клетки печени.

Голодание или низкокалорийная диета подавляют синтез и секрецию лептина. Его синтез регулируют воспалителдьные медиаторы.

* - PYY, пептид Tyr Tyr – гормон дистальных отделов тонкого кишечника, подавляющий аппетит, имеет остатки тирозина на N и С концах полипептида.

Накопление висцерального жира свидетельствует / потенцирует о дисрегуляции адипокинов и сопровождается ростом и разрывом атеросклеротических бляшек.

Каталитическая субъединица γ фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K gamma, p110γ) — единственная известная каталитическая субъединица фосфатидилинозитол-3-киназ класса IB. Эта субъединица образует комплексы с несколькими регуляторными белками, но чаще всего с p101[1]. Считается, что чаще всего в качестве субстрата этой киназы выступает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (англ. PtdIns(4,5)P2, PI(4,5)P2). p110γ фосфорилирует этот субстрат по положению 3 с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (англ. PtdIns(3,4,5)P3, PI(3,4,5)P3), который является важным вторичным посредником в ряде сигнальных путей[2].