Мишени и эффекты
Устаревшая и новая концепция действия тиреоидных гормонов.
А. Старое представление. Тиреоидные гормоны легко проникают через липидные мембраны путём пассивного транспорта. В цитозоле Т4 превращается в более активную форму Т3, которая в ядре связывается с рецептором тиреоидных гормонов и гетеродимеризуется с Х рецептором ретиноевой кислоты (RXR, retinoic X receptor) и инициирует транскрипционную регуляцию экспрессии генов-мишеней.
В. Новая концепция. B: тиреоидные гормоны поступают в клетку с помощью специфических переносчиков: Т3 с помощью переносчика-8 монокарбоновых кислот (MCT8, monocarboxylate transporter-8), а Т4 – с помощью полипептидов, транспортирующих органические анионы (Oatp14, organic anion transporting polypeptides). Т3 взаимодействует с с мембранными рецепторами интегрина - ανβ3 и активирует сигнальную систему ERK1/2 киназ. Попав в цитоплазму Т3 оказывает действие как на геном, так и фосфоинозитол-3 киназу. Тиронамины модулируют действие Т3 противодействуя его эффектам в некоторых клетках мишенях. Они взаимодействуют с TAARs рецепторами и активируя аденилат циклазу увеличивают уровень цАМФ.
Ядерные рецепторы йодтиронинов (TRα1, TRβ1, TRβ2 и TRβ3) имеют все ткани организма. Причём, если TRα1 и TRβ1 имеются во всех тканях, то экспрессия TRβ3 в основном имеет место в лёгких, почках и в клетках остеосаркомы, а TRβ2 – в улитке внутреннего уха, в сетчатке глаза и гипофизе.
В митохондриях также есть рецепторы йодтиронина TRα43 (аналогичные TRα) и участки связывания на циклической митохондриальной ДНК – Т3 чувствительный элемент. Множество эффектов йодтиронинов - например, ангиогенез, инициирует их взаимодействие с мембранными рецепторами интегрина - ανβ3 и запускает подчинённую им сигнальную систему, включающую фосфолипазу С, протеинкиназу С и инозитол-3-фосфат. Причём в этом случае намного более активным является тироксин (Т4).
В клетках-мишенях тироксин дейодируется с помощью селен-зависимой монодейодиназы в активную форму - трийодтиронин (3,5,3'-производное). Низкую активность этой реакции отмечают у плода, новорожденных и престарелых.
Главным биологическими эффектами тиреоидных гормонов являются:
контроль над биогенезом митохондрий, протонным градиентом, синтезом АТФ и энергетическим обменом, т.е. основные функции митохондрий регулируются уровнем гормонов. ;
повышение скорости основного обмена;
повышение активности Na+,K+-АТФазы в некоторых тканях, что приводит к быстрому расходованию АТФ, увеличению уровня АДФ, АМФ и благодаря механизму дыхательного контроля запускает катаболизм углеводов и липидов;
усиление гликогенолиза и аэробного окисления глюкозы;
активация липолиза, β-окисления жирных кислот, подавление стероидогенеза.
увеличение в митохондриях количества АТФ/АДФ-транслоказы и потребления кислорода;
усиление катаболизма и стимуляция наработки тепла (эндогенный разобщитель ЦПЭ);
повышают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений;
стимуляция белкового обмена в ЦНС, гонадах, костной ткани. Это обусловливает развитие этих тканей.
усиливает транспорт аминокислот в клетки путём модуляции Na+-зависимой транспортной системы переноса аминокислот А (тироксин также). К этому эффекту ядерные рецепторы йодтиронином не имеют отношения;
активация начальных стадий синтеза пуринов и пиримидинов, стимуляция синтеза РНК и ДНК.
гормон активирует выделение соматолиберина, что стимулирует выработку гормона роста и связанные с этим метаболические эффекты (подобно действует Т2). Это определяет у детей анаболическое действие тиреоидных гормонов. У взрослых действие тиреоидных гормонов в основном катаболическое;
в надпочечниках подавляется синтез катехоламинов, но к ним повышается чувствительность тканей;
оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды;
усиливают процессы эритропоэза в костном мозге;
повышают уровень бодрствования и психической активности, повышают двигательную активность.