Патология

Апудо́мы — опухоли, исходящие из апудоцитов. В настоящее время есть описание следующих видов апудом:

• ВИПома (синдром Вернера-Моррисона, панкреатическая холера, синдром водной диареи-гипокалиемии-ахлоргидрии);

• Гастринома - опухоль вырабатывает большее количество гастрина. В результате происходит чрезмерная продукция соляной кислоты и пепсина;

• Глюкагонома - опухоль (обычно злокачественная) альфа-клеток панкреатических островков. Характеризуется: мигрирующим эрозивным дерматозом, ангулярным хейлитом (заеда в уголках рта), стоматитом, глосситом, гипергликемией, нормохромной анемией;

• Карциноид - опухоль ЖКТ исходящие из энтерохромаффинных ЕС-клеток, локализующихся в ЖКТ от кардиального отдела желудка до прямой кишки, поджелудочной железе, желчном пузыре, урогенитальном тракте, слизистой оболочке бронхов и вилочковой железе. Характеризуется гипотонией и приступами покраснения лица и верхней половины туловища. Опухоли секретируют главным образом серотонин, калликреин, гистамин, простагландины, нейропептид К, нейрокинин А и вещество Р, обладающие вазоактивными свойствами.

• Нейротензинома N-клетки, продуцирующие нейротензин находятся в поджелудочной железе. Нейротензиномы наряду с нейротензином содержат также гастрин, ПП и глюкагон в соотношении 79:18:3:1. У больных выявляется клиническая картина ВИПомы так как ВИП и нейротензин имеют практически одинаковый биологический эффект, включая вазодилатацию, гипотензию, снижение секреции желудочного сока и перистальтики кишечника.

• ППома - опухоль поджелудочной железы, секретирующая панкреатический полипептид (ПП). Клинические проявления отсутствуют. Часто диагностируется после метастазирования в печень;

• Соматостатинома - злокачественная медленно растущая опухоль, характеризуется повышением уровня соматостатина. Различают:

• соматостатиному из дельта-клеток поджелудочной железы;

• апудому, секретирующую соматостатин — опухоль двенадцатиперстной кишки.

Диагноз на основании клиники и повышения уровня соматостатина в крови.

Гастрин

Гастри́н — гормон, вырабатываемый G-клетками желудка, расположенными в основном в пилорическом отделе желудка, а также D-клетками поджелудочной железы.

Химическое строение

Молекулы гастрина имеют линейную пространственную структуру. Существует три основных естественных формы гастрина:

• «большой гастрин», или гастрин-34 — полипептид из 34 аминокислот,

• «малый гастрин», или гастрин-17, состоящий из 17 аминокислот, и

• «минигастрин», или гастрин-14, состоящий из 14 аминокислот.

Все гастрины гомологичны по химической структуре. Активной частью молекул гастринов, связывающейся со специфическими гастриновыми рецепторами, является сайт из 5 аминокислот. Синтетический аналог природных гастринов — пентагастрин — состоит как раз из этих 5 аминокислот.

Гастрин-34 производится в основном поджелудочной железой, тогда как гастрин-17 и гастрин-14 производятся в основном в желудке.

Биологическая роль

- Гастрин связывается со специфическими метаботропными гастриновыми рецепторами в желудке. Эффекты гормона реализуются посредством повышения активности аденилатциклазы. В результате усиления аденилатциклазной активности в париетальных клетках желудка происходит увеличение секреции желудочного сока, в особенности соляной кислоты.

Рецепторы к гастрину имеются и в тонкой кишке и поджелудочной железе.

Биологические эффекты гастрина:

• повышает секрецию пепсиногена главными клетками желудка, и кислотность желудочного сока;

• увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи (гликопротеины [гликозоаминогликаны] и вода) в слизистой желудка;

• тормозит опорожнение желудка;

• увеличивает продукцию простагландина-E₂ (PGE₂) в слизистой желудка, что приводит к местному расширению сосудов, усилению кровоснабжения и физиологическому отёку слизистой желудка и способствует миграции лейкоцитов в слизистую;

• стимулирует секрецию секретина, холецистокинина, соматостатина и ряда других гормонально активных кишечных и панкреатических пептидов, а также секрецию кишечных и панкреатических ферментов.

Секреция гастрина повышается:

• в ответ на холинергическую (блуждающим нервом) и в меньшей степени на симпатическую стимуляцию желудка;

• инсулином, гистамином, присутствием в желудке или в плазме крови олигопептидов и свободных аминокислот — продуктов расщепления белков;

• при стрессе (вследствие усиления симпатической стимуляции желудка);

• при высоком уровне глюкокортикоидов;

• при гиперкальциемии;

• при угнетении секреции соляной кислоты, например, при приёме ингибиторов протонного насоса или блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов. При приёме этих лекарств возникает выраженная гипергастринемия, что может вызывать феномен «кислотного рикошета» при их резкой отмене — секреция кислоты может превысить уровень, который был до лечения.

• (в меньшей степени) при инфекции желудка Helicobacter pylori.

Угнетается секреция гастрина:

• высоким уровнем соляной кислоты в желудке (регуляция секреции гастрина с помощью отрицательной обратной связи),

• простагландином Е,

• эндогенными опиоидами — эндорфинами и энкефалинами,

• аденозином,

• кальцитонином,

• соматостатин наиболее значительно угнетает секрецию гастрина;

• холецистокинином и секретином. Физиологическое значение этого механизма состоит в уменьшении секреции кислоты и пепсина в желудке после начала кишечной фазы пищеварения. В свою очередь уровни секретина и холецистокинина зависят от pH поступающей в двенадцатиперстную кишку пищи.

Патология

Чрезмерная секреция гастрина осуществляется клетками опухоли, продуцирующими гастрин, в желудке или поджелудочной железе при синдроме Золлингера — Эллисона, в случае доброкачественной или злокачественной гастриномы.

Повышенные концентрации гастрина при синдроме Золлингера-Эллисона вызывают:

• гипертрофию слизистой желудка, усиление её складчатости,

• функциональную гиперплазию желёз желудка, главных и париетальных клеток.

• гиперсекрецию соляной кислоты и пепсина, что вызывает у больных развитие гастрита, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Холецистокинин

Холецистокини́н (CCK; вначале получил название - панкреозимин) (греч. - двигающий жёлчный пузырь) — нейропептидный гормон, вырабатываемый I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки. Холецистокинин обнаружен в панкреатических островках, различных кишечных и мозговых нейронах.

Образуется из предшественника – препрохолецистокинина путём нескольких посттрансляционных модификаций. Холецистокинин это целое семейство различных по длине полипептидов. Подобно гастрину имеет одинаковый с ним 5-аминокислотный домен. В слизистой оболочке тонкой кишки выявлены 3 молекулярные формы холецистокинина, различающиеся по числу аминокислотных остатков:

• холецистокинин-8 (приходится 60-70 %.),

• холецистокинин-12 и

• холецистокинин-ЗЗ.

Низкомолекулярные формы холецистокинина инакивируются при прохождении через печень, в то время как крупномолекулярный холецистокинин попадает из печени в системный кровоток. Концентрация холецистокинина в крови здорового человека 5—800 нг/л. Холецистокинин может попадать в мочу, сохраняя при этом биологическую активность (урохолецистокинин).

Стимуляторами секреции холецистокинина являются:

• поступающие из желудка в составе химуса белки (аминокислоты), жиры (особенно жирные кислоты с длинной цепью), компоненты жёлчегонных трав, кислоты (но не углеводы);

• ССК-рилизинг пептид – паракринный фактор, секретируемый энтероцитами слизистой ЖКТ;

• ацетилхолин, выделяемый окончаниями парасимпатической нервной системы (n. vagus).

Ингибитором секреции холецистокинина является:

• соматостатин;

• трипсин (протеаза сока поджелудочной железы) гидролизует ССК-рилизинг пептид и таким образом контролирует синтез ССК.

В ацинарных клетках поджелудочной железы имеются рецепторы ССК – холецистокинин А рецептор (ССК_А), в мозгу и желудке - холецистокинин В рецептор (ССК_В). В ЦНС присутствуют большое количество рецепторов ССК, хотя гормон не проникает через ГЭБ.

С рецептором ССК_В связывается также гормон гастрин, регулирующий секрецию соляной кислоты и рост слизистой желудка.

Биологическая роль.

Гормон способствует перевариванию белков и жиров и выступает регулятором многих процессов в организме:

• обладает свойствами антидепрессантов;

• участвует в формировании эмоциий страха и в патогенезе шизофрении;

• влияет на пищевое поведение человека. Вызывает чувство сытости и контролирует аппетит;

• стимулирует расслабление сфинктера Одди (Глиссона) и сокращение жёлчного пузыря;

• стимулирует секрецию пищеварительных ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы;

• увеличивает ток печёночной желчи. Снижает давление в билиарной системе;

• повышает панкреатическую секрецию;

• вызывает сокращение привратника желудка, что тормозит перемещение переваренной пищи в двенадцатиперстную кишку;

• блокирует секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка;

В эксперименте введение CCK вызывает тошноту и тревогу, а также чувство насыщения. В отличии от гормона грелина ССК стимулирует эффекты n. vagus, причём разные формы ССК дают разные эффекты.

Недавно было установлено, что ССК играет важную роль в формировании устойчивости к опиоидам (морфину, героину) и в формировании гиперчувствительности к боли при отмене опиатов.

Грелин

Грелин — пептидный гормон (28 аминокислотных остатков), обладающий свойствами гонадолиберина и другими метаболическими и эндокринными функциями. Известен как гормон, регулирующий аппетит или повышающий секрецию гормона роста. Открыт в 1999 году Масаясу Коиджима.

Прогормон грелина синтезируется в основном P/D₁-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка и эпсилон-клетками поджелудочной железы.

В 2005 году было установлено, что грелин образуется вместе с гормоном обестатином при расщеплении общего предшественника – грелин/обестатин препропептида (117 аминокислотных остатка). Вначале при расщеплении образуется прогрелин, а уже из него грелин и С-грелин (обестатин). Активная форма грелина, которая может активировать рецептор – это ацилированный (октаноилированный) ацил грелин. В активации участвует фермент грелин О-ацилтрансфераза.

Образование грелина и обестатина из предшественника. Хиразова Е.Э. (2013).

Грелин вырабатывается также в дугообразном ядре (nucleus arcuatae) гипоталамуса и стимулирует секрецию гормона роста передней долей гипофиза.

Рецепторы грелина экспрессируются нейронами в дугообразном ядре и вентромедиальном гипоталамусе. Рецептор грелина - это рецептор связанный с G-белком (GPCR), известен как рецептор стимулятора гормона роста (GHS-R).

Биологическая роль:

• грелин повышает потребление пищи и способствует увеличению массы жировой ткани. Уровень грелина в плазме крови перед приемами пищи увеличивается, а после приемов пищи уменьшается. Он дополняет действие гормона «насыщения» - лептина, У людей, страдающих анорексией — высокий уровень грелина в плазме крови, а у страдающих ожирением - ниже, чем у более худых людей;

• при нехватки сна вырабатывается грелин, который стимулирует аппетит и блокирует выработку лептина. Это послужило основанием разработки «вакцины против ожирения» - антител, связывающихе грелин;

• важен для когнитивной адаптации, процесса обучения и формирования памяти. На пустой желудок обучение проходит эффективнее, так как уровень грелина при этом наиболее высок;

• У зародышей грелин вырабатывается тканью лёгкого и стимулирует рост органа;

• способствует активизации эндотелиальной изоформы синтазы оксида азота (eNOS).

• активизируют клетки в дугообразном ядре, которые секретируют нейропептид Y и возбуждают аппетит;

• активирует мезолимбическую холинэргическую/дофаминергическую систему вознаграждения при приёме пищи. Она же участвует в формировании механизмов наркотической и алкогольной зависимости;

• подавляет афферентную чувствительность блуждающего нерва желудка при его растяжении едой;

• способствует пролиферации клеток кишечника и слизистой желудка, а также подавляет в них апоптоз при воспалительных процессах и воздействии оксидантного стресса;

• подавляет провоспалительные механизмы и активирует антивоспалительные при колитах, сепсисе и моделировании у животных ишемии/реперфузии.

Современное представление о патохимии ожирения.

В настоящее время пишли к выводу, что лептин, инсулин и грелин – главные действующие лица в регуляции чувства голода и насыщения. Инсулин снижает выработку грелина и повышает секрецию лептина, тогда как лептин снижает секрецию инсулина. Низкий уровень инсулина стимулирует повышение уровня грелина, который формирует чувство голода и способствует потреблению пищи. При этом происходит высвобождение жирных кислот из адипоцитов, они уменьшаются в размерах и снижается секреция лептина. Это в свою очередь подавляет скорость обмена веществ и энергетические траты.

При поступлении питания уровень инсулина возрастает и стимуоирует поступление и накопление жирных кислот в адипоцитах. В результате в жировой ткани увеличивается секреция лептина, который стимулирует выработку адипонектина (гормон жировой ткани). Адипонектин регулирует метаболизм глюкозы и жирных кислот, способствует образованию новых адипоцитов. Считается, что высокий уровень адипонектина участвует в механизме формирования метаболических нарушений таких как атеросклероз, ожирение, неалкогольное жировое перерождении печени и метаболический синдром. В случае развития резистентности к лептину, уровень адипонектина снижается несмотря на высокую концентрацию лептина, причём адипоциты продуцируют всё новые и новые порции лептина. Жирные кислоты начинают накапливаться в мышечной ткани и печени. Страдает чувствительность к инсулину. В свою очередь повышение уровня инсулина ингибирует активность гормон зависимой липазы (HSL, hormone sensitive lipase) – важнейшего фермента мышечной ткани, участвующего в утилизации запасов жира как энергетических источников. Липаза активируется в ответ на действие катехоламинов и АКТГ. Подавление активности HSL при гиперинсулинемии приводит к ещё большему накоплению жира в мышечной ткани. Формируется порочный круг – гиперлептинемия – резистентность к лептину – гиперинсулинемия – резистентность к инсулину – избыточное потребление пищи – развитие ожирения.

Обестатин

Обестатин – (от англ. obesity — ожирение) - гормон секретируемый клетками слизистой желудка и кишечника. Открыт в 2005 году сотрудниками Медицинского факультета Стэнфордского университета благодаря компьютерному анализу генома человека. До сих пор нет точных данных о посттрансляционных модификациях приводящих к получению активной формы обестатина. Время жизни гормона очень мало — примерно 10 мин.

Относится к пептидным гормонам (24 аминокислотных остатка), кодируется геном общим с грелином. В результате посттрансляционного расщепления из общего предшественника образуются грелин и обестатин. Причина, почему из одного предшественника получается два гормона с противоположными свойствами – непонятна.

Обестатин найден в тканях ЖКТ, селезёнке, грудной железе, а также в составе грудного молока и в плазме крови. Рецептор обестатина — GPR39 обнаружен и на периферии и в центральной нервной системе.

Содержание его в плазме крови уменьшается при голодании.

Биологическая роль:

• угнетает секрецию гормона роста;

• снижает потребление пищи, индуцированное грелином;

• замедляет опорожнение желудка и моторику кишечника. Является составной частью гормональной сети - кишечник-мозг – участвующей в регуляции механизмов «сытость – голод».

• относится к анорексическим гормонам – снижающим потребление пищи и массу тела. У тучных людей – низкий уровень обестатина.

• участвует в процессах формирования памяти;

• регулирует сон;

• влияет на клеточную пролиферацию;

• повышает секрецию сока поджелудочной железы;

• ингибирует секрецию инсулина, индуцируемую глюкозой.

Изучение соотношения уровня обестатин/грелин в плазме крови и в ЖКТ даёт основание использовать эти данные в диагностике и лечении некоторых заболеваний:, ожирения, диабета II типа, синдрома Прадер-Вилли (ожирение, миотония) и синдрома раздражённой толстой кишки.