Патология

Высокий уровень катехоламинов в крови наблюдается:

• при физиологических реакциях, либо действии стрессорных факторов окружающей среды (громкий звук, яркий свет, низкий уровень глюкозы в крови);

• при недостаточности моноамин оксидазы А (МАО-А) – фермента катаболизирующего катехоламины. В данном случае можно исключить феохромацитому, нейроэндокринные опухоли или карциноидный синдром для которых также характерно покраснение лица и агрессивность.

Экстремально высокий уровень катехоламинов (катехоламиновая интоксикация) наблюдаются при травме ЦНС, особенно при повреждении или раздражении ядер ствола мозга. В медицине экстремальных состояний это носит название катехоламиновый сброс. Причиной также может быть нейроэндокринная опухоль мозгового слоя надпочечников – феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии. Лечение - оперативное удаление опухоли.

Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы.

К гормонам гипофизирно-надпочечниковой системы относят:

• адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий активность коркового слоя надпочечников, и

• глюкокортикоиды (кортикостероиды).

Адренокортикотропный гормон (актг, кортикотропин, кортикотропный гормон).

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот (4,54 kDa). Как уже было сказано синтезируется из общего предшественника – пре-проопиомеланокортина. При его посттрансяционных модификациях и последующим гидролитическим расщеплением эндопептидазами в клетках передней и промежуточной доли гипофиза образуется ряд гормонов: α-, β-, γ-меланоцитстимулирующие гормоны, адренокортикотропный гормон (АКТГ), β-, γ-липотропины, эндорфины.

Регуляция синтеза и секреции

Секретируется эозинофильными клетками передней доли гипофиза. Выработка подчиняется циркадному ритму выделения контролирующего его гормона гипоталамуса – кортиколиберина (кортикотропин релизинг гормона, CRH). Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы (6-8 часов), минимальная в полночь (18-23 часа).

Важным моментом регуляции является регуляция выработки АКТГ путём обратного отрицательного ингибирования: выделяющиеся под действием АКТГ глюкокортикоиды ингибируют выработку гипоталамусом кортиколиберина, что в свою очередь снижает синтез и секрецию АКТГ передней долей гипофиза. Это быстрая форма регуляции – происходит в течении минут. Длительная форма (дни, недели) связана с подавлением скорости транскрипции гена и синтеза белка - проопиомеланокортина.

Время полужизни АКТГ ~ 10 минут. Нормальным считается уровень АКТГ 9-52 пг/мл.

Активируют: кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины.

Уменьшают: глюкокортикоиды.

Механизм действия

АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов пучковой зоны коры надпочечников. Гормон связывается с семидоменными рецепторами на поверхности клеток, связанными с G-белками. При этом происходит изменение их конформации и стимуляция фермента аденилатциклазы. Рост уровня внутриклеточного цАМФ в свою очередь активирует протеин киназу А.

АКТГ имеет две формы активации быструю короткую (в течении минут) и медленную длительную (в течении нескольких часов):

• Короткая форма включает процесс поступления холестерола в митохондрии, где расположен фермент Р450scc, который катализирует первую реакцию стероидогенеза – отщепление боковой цепи холестерола. АКТГ стимулирует также захват кортикальными клетками липопротеинов, что обеспечивает биодоступность холестерола клетками коры надпочечников.

• Длительная форма включает стимуляцию экспрессии:

  • Генов, кодирующих ферменты стероидогенеза, особенно P450scc, 11β-гидроксилазу и связанные с ними электрон переносящие белки.

  • митохондриальных генов, ответственных за субъединицы цепи переноса электронов. Это необходимо для энергетического обеспечения процесса.

Патология

Гипофункция

Возможна при гипофизарной недостаточности, сопровождается снижением активности коры надпочечников. Недостаток проявляется адинамией, гипотонией, склонностью к гипогликемии, диспептическими нарушениями.

Гиперфункция

Проявляется в виде синдрома Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) Имеет специфичные симптомы:

• активация липолиза,

• увеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин "бронзовая болезнь".

- Глюкокортикоиды

Строение - Глюкокортикоиды являются производными холестерола – стероидные гормоны. Основным гормоном у человека является кортизол (гидрокортизон). Являются частью механизма обратной связи в иммунной системе, которая служит для подавления активности иммунного ответа при воспалении. Является основой его применения в медицине.

Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и стероидных половых гормонов по специфичности рецепторов, клеткам мишеням и производимым эффектам. Их общее название «кортикостероиды» подчёркивает только то, что они являются производными холестерола и синтезируются корой надпочечников. Часто сам термин используют как синоним глюкокортикоидов.

Строение глюкокортикоидов

Синтез - осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.

Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

1. Рецепторный. Имеются глюкокортикоидные рецепторы (GR) в цитозоле практически всех клеток организма. В зависимости от рецепторов имеются два механизма действия глюкокортикоидов – трансактивация и трансрепрессия.

Трансактивация. После связывания с рецептором образовавшийся рецептор-лигандный комплекс переносится (транслоцируется) в ядро, где связывается с элементом отвечающим на глюкокортикоиды в промоторах генов-мишеней и регулирует экспрессию генов. Активация рецепторов стимулирует экспрессию в ядре:

• противовоспалительных белков;

• белков участвующих в глюконеогенезе (глюкозо-6-фосфатазы, тирозин аминотрансферазы).

• предсердного натриуретического гормона (ANP) и его рецептора –нартиуретического пептидного рецептора А (NPR-A). Это касается кардиомиоцитов (ANP), почек (NPR-A) и гипоталамуса (NPR-A) и таким образом в почках потенцирует диурез. В гипоталамусе глюкокортикоиды ингибируют дегидрирование ткани либо ангиотензин II-индуцируемое накопление воды в них благодаря активации чувствительности гипоталамуса к действию предсердного натриуретического гормона (ANP).

Этот эффект используется при компенсации сердечной недостаточности.

Трансрепрессия. Рецептор, активированный гормоном связывается со специфическими факторами транскрипции (АР-1, NF-kB) и таким образом подавляет транскрипцию генов-мишеней провоспалительных факторов: интерлейкинов (IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8), интерферона, цитокинов, хемокинов.

Недавно установлено, что глюкокортикоидный рецептор (GR) не связанный с гормоном необходим для антиген-активации Т-клеточных рецепторов (TCR) у Т-лимфоцитов. Присоединение к GR рецептору глюкокортикоида приводит к диссоциации комплекса и блокированию TCR сигнальной системы, т.е. блокированию иммунный ответ Т-лимфоцитов.

2. Негеномный. Некоторые быстрые действия глюкокортикоидов не связаны с регуляцией транскрипции генов:

• связывание кортикостероидов с рецепторами стимулирует активацию фосфоинозитол 3-киназы и протеин киназы Akt. Это приводит к активации эндотелиальной NO синтазы (eNOS) и NO-зависимому расширению сосудов;

• показано, что связанные с мембраной рецепторы глюкокортикоидов осуществляют также лимфоцитолиз;

• глюкокортикоиды ингибируют выделение воспалительного простагландина PGE₂. Эффект не блокируют ингибиторы синтеза белка, но блокируют ингибиторы рецепторов глюкокортикоидов.

Мишени и эффекты

Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные групы:

• иммунологические;

• метаболические

Глюкокортикоиды также оказывают влияние на развитие эмбриона и гомеостаз биологических жидкостей в организме.

Мишенью является мышечная, лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая и костная ткани, печень.

1. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

• увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,

• повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей (глюкокортикоидами индуцированный гранулоцитоз),

• подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов благодаря снижению синтеза эйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы.