Регуляция синтеза и секреции

Активируют: Гипокальциемия повышает гидроксилирование по С₁ в почках.

Уменьшают: Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С₁ в почках.

Механизм действия

Кальцитриол транспортируется в крови с помощью транспортного белка витамина Д к переферическим тканям-мишеням, действует на ядерные рецепторы (VDR_nuc) (контроль экспрессии генов) и рецепторы витамина Д (VDR_mem) в кавеолах плазматических мембран (активация внутриклеточных сигнальных каскадов) с последующей генерацией соответствующих биологических реакций: поддержания уровня Са²⁺ и фосфора в крови путём контроля абсорбции Са²⁺ в кишечнике, резорбции фосфора в почках и высвобождения Са²⁺ из ткани костей.

Последние исследования показали, что распределение рецепторов кальцитриола и фермента 25(OH)D₃-1α-гидроксилазы не ограничиваются почками, а встречаются ещё в десятке тканей. Это говорит о паракринной функции витамина Д.

Мишени и эффекты

Эффект кальцитриола заключается в увеличении концентрации Са²⁺ и фосфора в крови:

• в кишечнике индуцирует синтез белков, отвечающих за всасывание Са²⁺ и фосфатов,

• в почках повышает реабсорбцию Са²⁺ и фосфатов,

• в костной ткани усиливает резорбцию к Са²⁺.

Кальцитриол активирует ~ 500 из 28 400 генов человека. В том числе определяет экспрессию генов, участвующих в процессах пролиферации, дифференцировки и программируемой клеточной гибели. Кальцитриол ингибирует пролиферацию и стимулирует дифференцировку клеток. Принимает участие в функционировании В и Т лимфоцитов, формирующих приобретенный иммунитет. А также участвует в процессах формирования врождённого иммунитета.

Патология

Гипофункция - соответствует картине гиповитаминоза D – в детском возрасте это рахит - остеомаляция ("размягчение" костей - запаздывание окостенения), запаздывание закрытия родничков, деформации грудной клетки, позвоночника, конечностей. Может быть снижен мышечный тонус, наблюдается раздражительность, потливость, выпадение волос.

У взрослых при недостатке кальцитриола наблюдается остеопороз.

2. Паратиреоидный гормон (паратирин, паратгормон).

В отличие от кальцитонина способствует повышению уровня ионов Са²⁺ в крови.

Регуляция обмена кальция.

Строение - представляет собой пептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9,5 кДа. Время полужизни составляет ~ 4 минуты.

Синтез идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.

Регуляция синтеза и секреции. Высокие концентрации Са²⁺ активируют кальций-чувствительную протеазу, гидролизующую один из предшественников гормона, и тем самым снижают образование паратгормона.

Регуляция синтеза паратирина.

Механизм действия – это один из первых гормонов для которых было показано участие в передаче информации внутриклеточной сигнальной системы с участием G-белков, аденилатциклазы и цАМФ. Действует посредством рецепторов: рецептора 1 паратирина (высокий уровень в костях и почках) и рецептора 2 (высокий уровень в ЦНС, поджелудочной железе, яичках мужчин и плаценте).

Мишени и эффекты - Гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С1), так как экспрессия фермента - 25(OH)D3/2-1α-гидроксилазы находится под контролем паратиреоидного гормона. Эффект гормона заключается в увеличении концентрации Са²⁺ и снижении концентрации фосфатов в крови. Это достигается тремя способами:

1. Костная ткань

• при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани. Имеет место непрямая активация, так как остеокласты не имеют рецепторов гормона.

• при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.

2. Почки

• увеличивается реабсорбция Са²⁺ и Mg²⁺ в дистальных канальцах,

• уменьшается реабсорбция фосфатов в проксимальных канальцах почек, а также аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов. Имеет место потеря фосфатов крови.

3. Кишечник

• повышает экспрессию фермента 1-альфа-гидроксилазы, чем стимулирует синтез активной формы витамина D – кальцитриола из 25-гидроксивитамин Д₃, а это усиливается всасывание Са²⁺ с помощью белка кальбиндина. Повышает абсорбцию фосфата в кишечнике, но это не связано с действием витамина Д.

Нормальный уровень Са²⁺ в крови человека составляет 2,2-2,5 ммоль/литр.

Выработку паратгормона стимулируют:

• снижение уровня ионов Са²⁺ и умеренное снижение концентрации Mg²⁺ в крови;

• повышение уровня фосфатов крови. Это увеличивает связывание Са²⁺ (кальция фосфат), что снижает стимуляцию Са²⁺-чувствительных рецепторов (CaSr) и запускает выработку парагормона.

Выработку гормона ингибируют:

• повышенный уровень Са²⁺ крови;

• значительное снижение Mg²⁺ в крови (даёт симптомы гипопаратироидизма).

Гипофункция

Возникает при случайном удалении железы при операциях на щитовидной железе, аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия проявляется в виде высокой нервно-мышечной возбудимости, судорог, тетании. При резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.

Гиперфункция

Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации Са²⁺ и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

3. Кальцитонин (тиреокальцитонин)

Альфа спираль полипептидной цепи кальцитонина.

Строение - Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа. У человека он имеет следующую первичную структуру - Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro.

Синтез осуществляется в парафолликулярных клетках (С клетках) щитовидной железы. C-клетки отличаются от фолликулярного эпителия бо́льшим числом митохондрий.

Время полужизни кальцитонина составляет 50–80 минут. С белками крови связывается от 30 до 40% гормона.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: повышение уровня ионов Са²⁺ в крови, гормон гастрин.

Механизм действия

Рецепторы кальцитонина найдены в остеокластах, в почках и некоторых участках мозга. Оказывает влияние на яичники у женщин и яички у мужчин.

Относятся к рецепторам связанным с G-белками – субъединица G_s активирует аденилат циклазу и увеличивает уровень цАМФ в клетке-мишени.

Мишени и эффекты

Является во многом своеобразным антагонистом паратиреоидного гормона. Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфора в крови:

• ингибирует абсорбцию Ca²⁺ в кишечнике;

• в костной ткани подавляет активность остеокластов, что улучшает включение Ca²⁺ и фосфатов в состав кости,

• в почках подавляет реабсорбцию ионов Ca²⁺, фосфатов (аналогично парат-гормону), Na⁺, K⁺, Mg²⁺.

Защищает скелет от потери кальция особенно в периоды мобилизации Ca²⁺ - при беременности и лактации.

Предотвращает послеобеденную гиперкальциемию и участвует в регуляции аппетита (возможно в ЦНС).