II. Геморагічний синдром

1 Розділ. Загальні положення про систему зсідання крові, типи кровоточивості

Відмінною прикметою геморагічного синдрому є кровоточивість, схильність до повторних кровотеч та крововиливів, самостійних або після незначних травм. Вона може бути обумовлена різними патогенетичними механізмами, з чим безпосередньо пов'язаний вибір гемостатичної терапії. Порушення зсідання крові може бути обумовлене зміною чисельного складу та функціональних властивостей тромбоцитів (тромбоцитопенії та тромбоцитопатії), дефіцитом прокоагулянтів (коагулопатії, частіше з них гемофілія) або порушенням судинної системи (вазопатії, частіше геморагічний васкуліт).

Зсідання крові — це складний ферментний процес, в якому беруть участь ряд білків - протеаз і акцелераторів процесу. В основі зсідання лежить перехід розчинного білка фібриногену в нерозчинний фібрин, тобто утворення згустку крові. Активація зсідання є упорядкованим рядом реакцій, що відбуваються на поверхні клітин, завдяки розпізнаванню рецепторів вільними або зв'язаними з клітинними оболонками лігандами. Фосфоліпідні мембрани оболонок тромбоцитів та інших клітин відіграють роль матриць, на яких здійснюється активація прокоагулянтів (табл. 10).

Таблиця 10

Міжнародна номенклатура плазмових факторів зсідання крові (прокоагулянтів).

Цифрове позначення	Більш частіші терміни та назви факторів
I	Фібриноген
II	Протромбін
III	Тканинний тромбопластин, тканинний фактор
IV	Іони кальцію
V	Ас-глобулін, проакцелерин, лабільний фактор
VII	Проконвертин, стабільный фактор
VIII	Антигемофільний глобулін
IX	Плазмовий компонент тромбопластина, фактор Крістмаса, антигемофільний глобулін В
X	Фактор Стюарт-Прауер, протромбіназа
XI	Плазмовий попередник тромбопластина, антигемофільний глобулін С
XII	Фактор Хагемана, фактор контакту
XIII	Фібринстабілізуючий фактор
	Плазмовий прекалікреїн, фактор Флетчера, калікреїноген
	Високомолекулярний кініноген (ВСК), ф. Фітцджеральда, ф. Фложак, ф. Вільсона

Система зсідання крові

Внутрішній механізм Зовнішній механізм

РК - прекалікреїн

НК - високомолекулярний кініноген

ФЛ - фосфоліпіди тромбоцитів

ТФ - тканинний фактор

-► - каскад зсідання

-► - зворотний зв'язок

Рис. 2. Схема активації системи зсідання крові.

Мається два різних механізми активації згортання (зсідання ?) крові. Один позначається як зовнішній механізм, оскільки запускається надходженням з пошкоджених клітин чи тканин, лейкоцитів крові тканинного фактора (ІІІ) - 1 фаза зсідання крові. Він є інтегральним глікопротеіном оболонок багатьох клітин. При взаємодії з фактором VІІ та Са²⁺ утворює активний комплекс, в присутності якого швидко активується Х фактор. Другий шлях активації називається внутрішнім, він починається з активації XІІ фактора і складає цілий каскад активації плазмових факторів ХІ, ІХ, УІІІ, який активує фактор Х. Це виникає внаслідок різних причин: контакт крові з ушкодженою судинною стінкою, зі зміненими клітинними мембранами, під впливом адреналіну чи протеаз. Зовнішній та внутрішній механізми не є ізольованими, між ними виявлені тісні зв'язки.

Фактор Ха утворює з фактором 3 тромбоцитів, іонами Са²⁺ та фактором V активаторний комплекс, який зі значною швидкістю переводить протромбін (ф. ІІ) в активний тромбін (ІІа) —2 фаза зсідання крові. Тромбін у свою чергу перетворить фібриноген (ф. І) у фібрин (Іs) – 3 фаза зсідання крові. Фібрин, який утворився під впливом тромбіну, розчиняється в 2% монохлороцтовій кислоті та в 5—7 М сечовині, тому його характеризують як розчинний фібрин S (solubile). Завершується процес зсідання стабілізацією фібрину. Активований тромбіном фактор ХІІІа забезпечує утворення додаткових дисульфідних зв'язків між окремими ланцюгами фібрину, в результаті чого останній втрачає здатність розчинятися в сечовині і стає нерозчинним фібрином І (insolubile).

Система гемостазу є саморегулюючою, активація системи згортання відразу включає в дію систему проти зсідання крові і систему фібринолізу.

Система фібринолізу та інгібітори зсідання крові і фібринолізу

Система фібринолізу — це система, протилежна до системи зсідання крові, вона зумовлює розчинення згустку крові та очищення кровообігу від кінцевих продуктів зсідання. Термін "фібриногеноліз" вживають для характеристики протеолітичної деградації фібриногену.

Основним ферментом системи фібринолізу є плазмін (фібринолізин). Профермент плазміну — плазміноген (профібринолізин) є глікопротеіном, що утворюється в печінці і циркулює в крові у формі неактивного проферменту. Аналогічно, як в системі зсідання крові, активація плазміногену може здійснюватись двома механізмами: а) зовнішнім, в якому бере участь тканинний активатор плазміногену (t-PA) і б) внутрішнім — з проактиватором, подібним до урокінази (u-РА). Основним джерелом t-PA є клітини ендотелію. Обидві форми активують плазміноген ефективно тільки тоді, коли вони зв'язані з поверхнею фібрину.

Звільнення активаторів з судинного ендотелію та тканин може стимулюватись різними факторами, такими як гіпоксія, механічна травма, пошкодження ендотоксином, закупорка судин, фізичне та психічне на­вантаження, нікотинова кислота, адреналін.

Внутрішній шлях активації фібринолізу має спільні механізми з активацією системи зсідання крові та калікреін-кініновою системою. Здійснюється вона через фактор Хагемана (ХІІ). Одним з активаторів плазміногену є урокіназа. Урокіназа утворюється в нирках і виділяється сечею, в кров потрапляє лише незначна її кількість.

Усі інгібітори зсідання і фібринолізу - антикоагулянти - можна розділити на дві групи: 1) первинні, які є фізіологічні антикоагулянти, що утворюються незалежно від згортання крові, фібринолізу і постійно циркулюють в крові; 2) вторинні, що утворюються в процесі зсідання крові і фібринолізу, тобто, удруге.

До І групи відносяться антитромбін ІІІ (АТІІІ), гепарин, альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулін і деякі інші. Найбільш універсальний з них антитромбін. АТІІІ—інгібітор широкого спектра дії, він інактивує майже всі фактори зсідання, крім фактора VII. В першу чергу дія ATIII спрямована на інактивацію тромбіну та фактора Ха. АТІІІ забезпечує 75% антикоагулянтної активності крові. Інактивація тромбіну та інших факторів АТІІІ значно припинюється гепарином. При спадковому або набутому дефіциті АТШ виникає схильність до спонтанних тромбозів — тромбофілія.

Фізіологічними антикоагулянтами, дію яких започатковує поява в циркуляції тромбіну, є: тромбомодулін (ТМ), протеїн С (PC), протеїн S (PS). TM — це рецептор для тромбіну на поверхні клітин. Тромбін, приєднаний до ТМ, втрачає здатність до зсідання фібриногену, активації факторів VIII, V, ХІІІ, а також тромбоцитів. PC синтезується в печінці при участі вітаміну К. Активний PC інактивує фактор Va та VІІІa і стимулює фібриноліз. Ця реакція здійснюється зі значною швидкістю на поверхні фосфоліпідів тромбоцитів і ендотелію судин в присутності кофактора — протеїну S.До другої групи антикоагулянтів відносяться антитромбін І, продукти деградації фібриногену. Вони гальмують агрегацію тромбоцитів, полімеризацію фібрину.

У фізіологічних умовах в момент утворення згустку активуються одночасно механізми, що стимулюють і гальмують фібриноліз. Важливим інгібітором фібринолітичної системи є а₂-антиплазмін (а₂-АР). Він гальмує також активність тромбіну, фрагменти факторів XII, Hf, калікреїну, фактора ХІа, меншою мірою — активність урокінази, фактора Ха. При спадковому дефіциті а₂-АР у гомозиготів виникають важкі кровотечі.

Інгібітор плазміноген-активатору (РАІ-1) утворює з активаторами плазміногену незворотні комплекси і тим самим їх інактивує. РАІ-1 інактивує t-PA і и-РА. У хворих з дефіцитом РАІ-1 спостерігається кровоточивість, а при надмірі РАІ-1 — схильність до тромбозів. Виділяють також інгібітор активації плазміногену типу 2 (РАІ-2). A₂-макроглобулін (а₂М) є інгібітором різних про­теолітичних ензимів. Гальмуючий вплив на фібриноліз мають також ліпопротеїни.

Типи кровоточивості Петехіально-плямистий тип кровоточивості характеризується безболісними, не напруженими, не здавлюючими навколишні тканини і не викликаючими їх деструкції поверхневими крововиливами під шкіру та слизові оболонки, синцями, а також ясневими, носовими та матковими кровотечами. Крововиливи виникають при незначній травматизації мікросудин - при вимірюванні артеріального тиску, у місцях пальпації печінки та селезінки, при розтиранні шкіри губкою та ін.

Гематомний, при якому мають перевагу масивні, глибокі, напружені та дуже болісні крововиливи у суглоби, м'язи, підапоневрози, у підшкірну та заочеревинну клітковину, а також у очеретину та субсерозу кишок (імітуються абдомінальні катастрофи - апендицит, непрохідність кишок, колька, перитоніт та ін.). Легко виникають гематоми у місцях ін'єкцій, особливо внутрішньом’язових. Поступово збільшуючись, гематоми можуть досягати величезних розмірів, містять 0,5 - 3 л крові і більше, анемізують хворих, викликають компресію і деструкцію оточуючих тканин та годуючих їх судин, некроз. Гематомний синдром часто сполучується з великими спонтанними, після травматичними та операційними кровотечами (нирковими, шлунково-кишковими та ін.). Ці кровотечі можуть бути пізніми і виникають не одразу після травми або операції, а через декілька годин після них.

Змішаний (плямисто-гематомний) тип кровоточивості. Він обумовлює поєднання ознак петехіально-плямистого типу та гематомного, але має ряд якісних відрізнень. Від гематомного він відрізняється дуже рідкісним та нетяжким ураженням суглобів, переважанням гематом у підшкірній та заочеревинній клітковині, субсерозі кишок (іноді з розвиненням непрохідності кишок) і внутрішніх органах. Від петехіально-плямистого типу розглянута форма відрізняється числом синців, затвердінням шкіри у місцях геморагічного просування. Ці синці займають якби проміжне місце між синцями та гематомами. В інших місцях виявляються звичайні петехіі та синці. При детальному вивченні анамнезу у випадку кровоточивості змішаного типу майже завжди дрібні геморагіі (петехіі та синці, особливо на місці ін'єкції, також повторні, несильні носові кровотечі) попереджають появу гематом. Гематоми частіше небагато численні, але можуть бути дуже великими, призводити до тяжкої анемії. Геморагічний синдром може дебютувати також рясними матковими, шлунково-кишковими, нирковими та носовими кровотечами.

Васкулітно-пурпурний тип характеризується :

- геморагічними висипаннями на шкірі, найчастіше симетричними; елементи висипки обмежені, злегка підняті над шкірою, їхній появі нерідко передують пухирі чи пухирці, що потім просочуються кров'ю; геморагічні елементи можуть зливатися, епідерміс над ними некротизується з утворенням скоринки; після зникнення висипки залишаються вогнища пігментації шкіри;

- кровотечами з внутрішніх органів - шлунково-кишковими, нирковими.

Ангіоматозний тип характеризується:

- наявністю телеангіоектазій, при яких виявляються дрібні ангіом у вигляді судинних вузликів, петель або „павучків” на різних місцях шкіри, губах, слизових оболонках ротової порожнини, носу, язиці, яснах;

- завзятими і повторюваними кровотечами одних-двох, рідше більше локалізацій (наприклад, носові, легеневі);

- відсутністю спонтанних і післятравматичних крововиливів у шкіру, підшкірну клітковину.

Розділ 2. Лабораторна діагностика геморагічного синдрому