3.1.3. Дефіцит факторів протромбінового комплексу (V, VII, X, II)

Наявність у хворого петехіально-плямистого (синцевого) типу кровоточивості при нормальній кількості тромбоцитів у периферичній крові без порушення їх адгезивно-агрегаційної функції дозволяє припустити наявність дефіциту плазмових факторів зсідання, зокрема факторів протромбінового комплексу (V, VII, X, II) і фібриногену (І). В лабораторній діагностиці особистим для перших є збільшення протромбінового часу (МНВ), для другого – тромбінового.

Фактор V є глікопротеїном з молекулярною вагою 249 кда, синтезованим у печінці й у мегакаріоцитах. Приблизно 20% його загальної кількості знаходиться в тромбоцитах, де він виконує роль каталізатора в реакції перетворення протромбіну в тромбін, ініційованою фактором Ха. Спадковий дефіцит ф. V зустрічається дуже рідко - приблизно в 1 з мільйона чоловік. Гомозиготний дефіцит виявляється середнього ступеня кровотечами, в основному зі слизуватих оболонок, порізів чи травматичних ушкоджень. Важкі кровотечі зустрічаються досить рідко, хоча описані і випадки внутрішньочерепних крововиливів, особливо у немовлят. Гетерозиготний дефіцит звичайно не дає якої-небудь симптоматики. Маються також випадки сумісного спадкового дефіциту ф. V і ф. VІІІ. Парадоксально, але в таких пацієнтів існує підвищений ризик тромбоутворення, що підтверджений дослідженнями активованого протеїну С. Останнім часом з наростаючою частотою стали з'являтися публікації про придбаний дефіцит фактора У, що супроводжується серйозними кровотечами. Цей дефіцит пояснюється появою антитіл до цього фактора в хворих, що застосовували той тип фібринового клею, що містить бичачий тромбін.

Фактор VІІ перетворюється у свою активну форму завдяки тканинному фактору (ІІІ) і в комплексі з ним є ініціатором процесу згортання. Дефіцит ф. VІІ є рідкою патологією (1 випадок на 500 000 чоловік) і симптоми його різноманітні. Спадковий дефіцит ф. VІІ може бути ізольованим. Однак частіше він, як і набута його форма супроводжуються дефіцитом інших факторів протромбінового комплексу, тобто К-вітамінозалежних. Набута форма хвороби часто зустрічається при дефіциті вітаміна К (мальабсорбція його при целіакії, спру), лікуванні антагоністами вітаміна К (кумарини), тривалому прийомі антибіотиків, геморагічній хворобі немовлят, а також при хворобах печінки (вірусні гепатити, гепатоз, обструкція жовчних шляхів та інші), синдромі Жильбера і Дабіна-Джонса. Ізольований дефіцит VІІ фактора може розвитися при інтоксикації парами трихлоретілену, нефротичному синдромі чи на ранніх стадіях захворювання печінки. Крім того, він може виникнути при розвитку набутих інгібіторів до ф. VІІ (аутоантитіла IgG), які можуть стати причиною важких кровотеч у хворих з моноклональною гамапатією, важкою апластичною анемією та деяких інших хвороб. Найбільш частими клінічними проявами дефіциту ф. VІІ мають бути мено- і метрорагіі, носові кровотечі, кровотечі після ектракції зубів, гемартрози, гематоми, гематурія, крововиливи в ЦНС, мелена. Ранні важкі форми проявляються в ранньому дитячому віці, пізні легкі та латентні форми проявляються під час становлення mensis. Пацієнти з активністю фактора менш 1% страждають серйозними порушеннями зсідання крові, аналогічними проявам важкого ступеня гемофілії А. При рівні фактора VІІ більш 5% у хворих відзначаються лише незначні епізоди кровоточивості слизових оболонок. Зустрічаються повідомлення про можливість тромбозів на тлі дефіциту ф. VІІ, а також описаний сумісний дефіцит факторів VІІ, ІX і X.

Фактор Х являє собою зимоген з молекулярною вагою в 56 кда, що складається з 2 ланцюгів, що вільно циркулює в плазмі. Його активована форма (ф. Хa) є ферментним компонентом комплексу протромбінази, що є каталізатором у процесі конверсії протромбіну в тромбін. Уроджений дефіцит цього фактора зустрічається рідко і передається за аутосомно - рецесивним механізмом. Придбаний дефіцит описаний при амілоідозі, гострих респіраторних інфекціях і лейкозах типу гострого мієлобластоза. Тип і частота кровотеч звичайно відповідають рівню дефіциту фактора. Найчастіші симптоми містять у собі гемартрози, менструальні кровотечі і спонтанні гематоми, рідше зустрічаються гематурія і поразки центральної нервової системи.

Спадковий дефіцит протромбіну (ІІ фактор) є надзвичайно рідким аутосомно - рецесивним захворюванням, на сьогоднішній день у літературі описано 26 подібних випадків . У всіх пацієнтів відзначені і зовнішні кровотечі зі слизових оболонок і внутрішні різної локалізації, часто зустрічаються і внутрішньочерепні гематоми. Спадковий дефіцит протромбіну також описаний як змішаний дефіцит факторів VІІ, ІХ, Х і протеїнів С и S. Маються ще випадки уродженої диспротромбінеміі, при яких виразність тенденції до кровоточивості відповідає рівню протромбіну в крові.

Набуті виражені диспротромбінемії виникають внаслідок К-авітамінозу при механічній жовтянці, широкій резекції тонкої кишки, ентериті, при захворюваннях підшлунковоі залози, спру, при лікуванні або отруєнні антагоністами вітаміну К - кумаринами, феніліном, варфаріном та ін. В першу добу прийому кумаріну розвивається ізольований дефіцит лише одного з компонентів даної групи - фактора VII, а через 1,5 - 2 дні після припинення прийому препарату - ізольований дефіцит фактору ІІ. Причиною їх може бути також порушення синтезу протромбіну в печінці при її захворюваннях (гострі дистрофії печін­ки, паренхіматозні гепатити, цирози і паразитарні ураження цього органу і т.п.).

При дефіциті будь-якого з цих факторів терапія геморагічного синдрому проводиться замінним введенням свіжозамороженої плазми із розрахунку 10 - 15 мл/кг. Але частота введення препарату залежить від більш точної ідентифікації зниженого фактору зсідання, так як період напіврозпаду у них різний.

Протромбіновий час за Квіком недостатньо чутливий для встановлення легкої та латентної форми гіпопроконвертинемії і порушується лише при зниженні рівня VІІ фактора до 10% від норми і нижче. Коли вміст цього фактору нижче критичного рівня, тоді з’являються признаки кровотечі.

Зупинка кровотеч забезпечується підвищенням фактору VІІ у плазмі хворого при струминній інфузіі свіжомороженої плазми у дозі 15 мл/кг. Перші разові дози плазми збільшують його рівень в 2 - 3 рази, після чого вводять по 10 мл/кг не менше З разів на добу, так як період напіврозпаду фактору з кров'яного русла реципієнта 2 - 6 годин. Трансфузійне прикриття хірургічних втручань краще проводити за допомогою концентратів факторів протромбінового комплексу (РРSВ), концентратів VІІ фактора в дозі, адекватній ступеню дефіциту та клінічній картині хвороби (одиниця активності препарату відноситься до вмісту VІІ фактора в 1 мл ”усередненої” донорської плазми. Разову дозу препаратів розраховують за формулою: Д = А х Б: 1,2, де Д – доза в одиницях; А – вага хворого (кг); Б – необхідна корекція рівня VІІ фактору (%). Не дивлячись на те, що період напіврозпаду його дорівнює 4 години, трансфузіі препаратів кожні 12 – 24 години взагалі достатні для підтримки адекватного гемостазу. При необхідності можливо вводити препарат 4 - 6 разів на добу. При великих кровотечах та операціях РРSВ на початку вводять у дозі 20 - 30 од/кг, потім по 15 од/кг через кожні 12 годин. На 5 день після операції можна перейти на одноразове введення препарату у дозі 20 од/кг на добу.

Плазматичні концентрати фактора VІІ виробляються декількома компаніями в Європі (Іммуно, БПЛ, ЛФБ) і випробувані в ході клінічних іспитів у США. Недавня поява рекомбінантного препарату ф. VІІa (НовоСевен), розробленого для лікування інгібіторної форми гемофілії А дала можливість використання цього засобу і для терапії кровотеч у хворих з дефіцитом самого ф. VІІ. Адекватна доза рекомбінантного фактора при цьому стані складає всього 22 - 26 мікрогр/кг, що приблизно в 4 рази менше дозування, що рекомендується при гемофілії - 90 мікрогр/кг. Для оцінки відповіді пацієнта на цю терапію корисно визначати в динаміці протромбіновий час, нормалізація якого свідчить про достатню концентрацію фактора VІІ. Призначення препарату рекомендоване при профузних паренхіматозних кровотечах, для профілактики геморагічних ускладнень при планових операціях, пологах, в післяпологовому періоді, а також при екстракції зубів.

Неспецифічна гемостатична терапія зниження ф. VІІ вміщає в собі прийом всередину та зрошення поверхні, яка кровоточить, 5% розчином Е-амінокапронової кислоти, використання на місце кровотечі тромбіну, гемостатичної губки, вживання транексамової кислоти. При мено-метрорагіях призначають синтетичні гормональні естрогенові препарати. Однак, доцільно не використовувати одночасно PPSB, естрогени і антифібринолітичні препарати, тому що в таких випадках можливий розвиток тромбогеморагічного синдрома.

Фактор V не є присутнім ні в криопреципітаті, ні в протромбіновому комплексі, концентратів цього фактора теж не існує. Таким чином, заміщення можна здійснити тільки за рахунок введення свіжозамороженої плазми. Період напіврозпаду ф. V складає 12 - 16 годин, гемостатична активність досягається вже при рівні 25%, тому початкова доза складає 20 мл плазми на кг маси, а підтримуюча 5 мл/кг кожні 12 годин, бажано під контролем рівня самого фактора і часу кровотечі. Пацієнти з інгібіторами ф. V мають потребу в істотно великих дозах плазми, що визначаються титром самого інгібітору. Недавні дослідження підтвердили зникнення самого інгібітору після терапії внутрішньовенним імуноглобуліном. При гострих епізодах кровотечі ще одним джерелом ф. V може бути тромбовзвісь.

Концентратів фактора Х не існує, тому сучасна терапія заснована на введенні при кровотечах СЗП із розрахунку 10 - 15 мл/ кг. Гемостаз звичайно досягається при рівні фактора в 15 - 20%. При необхідності досягти більш високий рівень ф. X застосовуються концентрати протромбінового комплексу. При цьому варто врахувати, що вміст цього фактора в комплексах різних виробників істотно розрізняється : Конайн 80, наприклад, має співвідношення ф. X : ф. ІX рівне 140 : 100 МО, Проплекс – 50 : 100 МО, Профілнайн 64 : 100 МО. Звичайно, при використанні цих препаратів варто пам'ятати про можливі тромбоемболічні ускладнення. Набутий дефіцит ф. X зв'язаний з появою відповідного інгібітору, лікування при цьому утруднено через відсутність ефекту від уведення плазми.

Альтернативні методики використовують PPSB (протромбінів комплекс), плазмаферез у сполученні з введеннями внутришньовенного імуноглобуліну і стероідів. При наявності набутого дефіциту внаслідок амілоідозу дуже багато чого залежить від спорідненості самого фактора Х к специфічним білковим ниткам амілоіду, на які він і осаджується; лікування містить у собі терапію основного захворювання і спленектомію.

Концентрати чистого протромбіну не виробляються взагалі, а корекція досягається застосуванням концентратів протромбінового комплексу. Основними такими концентратами є: Конайн 80 (Байер), Профілнайн (Альфа), Проплекс Т (Бакстер), Бериплекс (Авентіс), Каскаділ (ЛФБ) і ін. Усі ці концентрати використовуються для лікування гемофілії В. Їхня активність визначається за змістом фактора 1Х, тому кількість протромбіну, що вводиться, може бути обчислено тільки за результатами спеціальних досліджень його напіврозпаду в крові.

Неспецифічна гемостатична терапія зниження ф. VІІ вміщає в собі прийом всередину та зрошення поверхні, яка кровоточить, 5% розчином Е-амінокапронової кислоти, використання на місце кровотечі тромбіну, гемостатичної губки, вживання транексамової кислоти. При мено-метрорагіях призначають синтетичні гормональні естрогенові препарати. Однак, доцільно не використовувати одночасно PPSB, естрогени і антифібринолітичні препарати, так як в таких випадках можливе розвитку тромбогеморагічного синдрома.