Основные диагностические критерии хлл:

1. абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови более 10x10 /л;

2. наличие более 30% лимфоцитов в КМ;

3. иммунологическое подтверждение В-клеточного клона лейкемических клеток (CD5, CD23, CD 19, CD20).

Диагноз ХЛЛ считается установленным при одновременном наличии критерия 1 и критерия 2 или 3. При содержании лимфоцитов в периферической крови менее 10x107л, для установления диагноза достаточно наличия 2 и 3 критериев.

Дифференциальная диагностика ХЛЛ проводится с заболеваниями, сопровождающимися лимфаденопатией и лимфоцитозом:другие ЛПЗ, метастазы рака в лимфоузлы или в КМ, а также большая группа вирусных (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, инфекционный мононуклеоз) и некоторые бактериальные (токсоплазмоз, туберкулез) инфекции. Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет решающего значения для диагностики. В этой связи дифференциальный диагноз и постановка окончательного диагноза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла, трепанобиопсии, стернальной пункции, а также серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных заболеваний).

При дифференциальной диагностике ХЛЛ с неходжкинскими лимфомами, имеющими схожую иммунофенотипическую характеристику, важным отличительным признаком является отсутствие при лимфомах опухолевых клеток с экспрессией CD23 антигена. Волосатоклеточный лейкоз характеризуется наличием в периферической крови и КМ лимфоцитов с обрывчатой или фестончатой цитоплазмой («волосатые» клетки). Специфический цитохимический признак волосатоклеточного лейкоза - диффузная реакция на кислую фосфатазу в лимфоцитах, не подавляемая тартратом натрия (тартратрезистентная кислая фосфатаза, см главу 6). Иммунофенотип отличается от такового при ХЛЛ: отсутствуют маркеры CD5 и CD23, имеется экспрессия CD 103, CD1 lc, HLA-DR. Лечение ХЛЛ

При минимальных проявлениях заболевания без признаков прогрессирования можно воздержаться от терапии. Показаниями к началу терапии являются:

• наличие «общих симптомов»: слабость, потливость, потеря веса;

• подверженность повторным бактериальным инфекциям;

• развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией КМ патологическими лимфоцитами, либо аутоиммунным процессом;

• массивная лимфаденопатия или спленомегалия;

• лимфоцитоз периферической крови более 150х10⁹/л;

• выраженная (80% и более) инфильтрация КМ патологическими лимфоцитами;

• удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

• наличие комплексных хромосомных аномалий;

• продвинутая стадия заболевания (С по Binet или III-IV по Rai).

В качестве терапии первой линии используют цитостатические препараты. флударабин, хлорбутин, циклофосфан. Данные препараты назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинации (таблица 4). Ключевым препаратом в лечении ХЛЛ является флюдарабин. В качестве последующих линий терапии применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, а также моноклональные антитела - Ритуксимаб (Мабтера) иАлемтузумаб (Кэмпас или Camhath).

Ритуксимаб может быть использован в терапии первой линии в сочетании с флударабином или в режиме FCR (флюдарабин, циклофосфан, ритуксимаб). Этот режим наиболее эффективен и позволяет получить длительные полные ремиссии у 70% пациентов с ХЛЛ.

Таблица 4 - Режимы терапии ХЛЛ

Флюдарабин-циклофосфан (FC
Флюдарабин в/в	25мг/м2	День 1-3
Циклофосфан в/в	250мг/м2	День 1-3
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов. Комбинация с Ритуксимабом (FCR) 375мг/м в 1-й цикл, затем 500мг/м /цикл
Флюдарабин-монотерапия
Флюдарабин в/в	25мг/м2	День 1-5
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов.
Хлорбутин - пульс-терапия
Хлорбутин per os	0,4 мг/кг	День 1
Прием хлорбутина повторяют каждые 15 дней в течение		.2 мес (доза может быть
снижена при хорошем ответе до 0,1 мг/кг)

При сдерживающей терапии хлорбутин (лейкеран) назначают в стандартных дозах - 5 — 10 мг/сут 1—3 раза в неделю длительно (годами). При лейкоцитозе более 100x107л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки показана более интенсивная терапия (FC,FCR,пульс-терапия хлорбутином).

Терапия второй и третьей линий предусматривает применение бентамустина с митоксантроном или длительную (3 мес) монотерапию алемтузумабом. Алемтузумабвысокоэффективентакже в рефрактерных случаях ХЛЛ, часто ассоциированных с делецией р53. Его применяют 3 раза в неделю, начиная с минимальной дозы 3 мг/день подкожно с постепенным повышением дозы при каждом введении до достижения дозы 30 мг. Протокол FluCam (флюдарабин 25 мг/м² в/венно 1-3 дни + Camhath 30 мг 3 раза в неделю на протяжении 6 недель) также эффективен, но часто осложняется глубокой иммуносупрессией.

Для лечения пациентов с рецидивами ХЛЛ используется люмиликсимаб (моноклональные anra-CD23-антитела). Его применяют в сочетании с ритуксимабом, циклофосфаном и флюдарабином (протокол L-FCR). Лечение по этому протоколу эффективно снижает количество опухолевых клеток в периферической крови независимо от уровня экспрессии CD38.

Терапией выбора являются следующие курсы химиотерапии: 5-дневный курс СОР (винкристин, циклофосфан, преднизолон), CHOP (СОР+адриамицин) или САР (циклофосфан, адриамицин, преднизолон) - несколько повторных курсов с интервалом в 14-20 дней, а также 14-дневный курс LVPP (винбластин, хлорбутин, прокарбазин (натулан), преднизолон).

Аллогенная ТГСК при ХЛЛ применяется крайне редко, как правило, пациентам молодого возраста (не старше 55 лет) с агрессивным течением заболевания или при наличии делеции 17р.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит коршикостероидным гормонам. Преднизолон назначается в суточной дозе 60 - 120 мг в течение 21 дня с последующей постепенной отменой (по 5 — 2,5 мг каждые 3 — 5 дней). В тех случаях, когда аутоиммунный процесс носит упорный или рецидивирующий характер, показана спленэктомия.

Лечение инфекционных осложнений требует назначения антибиотиков широкого спектра как можно раньше, преимущественно в комбинациях и в высоких терапевтических дозах в связи с частой устойчивостью микрофлоры. Целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина (200-400 мг/кг однократно). При развитии инфекции, вызыванной herpes zoster, назначают ацикловир (зовиракс, виролекс) в таблетках по 400-800 мг (2 — 4 таблетки) 4 — 5 раз в день или в виде внутривенных инъекций по 5 - 10 мг/кг

каждые 8 часов (каждую разовую дозу вводят в течение 1 часа) в течение 5-8 дней.

При значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезенки используется дистанционная гамматерапия.

Лечебный лимфоцитоферез применяется при угрозе развития лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза более 200x10 /л. Следует также учитывать необходимость проведения профилактики мочекислого диатеза, особенно при большой опухолевой массе. С этой целью назначается аллопуринол.

Эффективность терапии ХЛЛ оценивают как полную или частичную ремиссию, стабилизацию или прогрессирование процесса. Критериями полной ремиссии являются: отсутствие клинических признаков заболевания, количество лимфоцитов менее 4x10%, гранулоцитов более 1,5х10⁹/л, тромбоцитов более 100х10⁹/л, костный мозг в норме.

Прогноз заболевания. Средняя продолжительность жизни при ХЛЛ составляет 15 лет. Прогрессия опухолевого процесса чаще всего приводит к трансформации ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз, что характеризуется нарастанием лейкоцитоза, числа пролимфоцитов, анемии и тромбоцитопении. Эти изменения сопровождаются резкой лимфаденопатией, спленомегалией, развитием рефрактерности к проводимой терапии. В 3 - 10% случаев наблюдается трансформация в синдром Рихтера (крупноклеточная анапластическая лимфосаркома). Он характеризуется ухудшением общего состояния пациентов, развитием общих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса, потливость, генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса с резким увеличением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. Описаны единичные случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ и ММ.

Волосатоклеточный лейкоз (лейкемический ретикулоэндотелиоз) - зрелоклеточное лимфопролиферативное заболевание, опухолевым субстратом которого являются лимфоидные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкое заболевание, на долю которого приходится около 2% среди всех ЛПЗ. Частота встречаемости 1 на 150 000 населения ежегодно. Манифестирует у лиц в возрасте 40-60 лет, преобладают мужчины (4:1).

В возникновении заболевания ведущую роль играет генетический фактор, в меньшей степени - ионизирующее излучение и пестициды. По своей природе опухолевые клетки при ВКЛ являются В-лимфоцитами, о чем свидетельствует экспрессия поверхностных антигенных маркеров, свойственных зрелым В-лимфоцитам: CD19, CD20, CD22.

Клинические проявления. ВКЛ относится к медленно прогрессирующим заболеваниям с хорошим прогнозом в условиях современной терапии. Клиника малосимптомна. Пациенты жалуются на слабость, повышенную утомляемость, чувство тяжести и/или незначительную болезненность в левом подреберье. Наиболее типичным клиническим симптомом ВКЛ является спленомегалия различной степени выраженности, которая отмечается более чем у 80% пациентов. Лимфаденопатии обычно нет. Характерная для ВКЛ панцитопения, клинически проявляется симптомами анемии, геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу и рецидивирующими инфекциями, обусловленными нейтропенией и тяжелой иммуносупрессией. У 20% пациентов отмечаются аутоиммунные осложнения, но в отличие от ХЛЛ почти никогда не развивается аутоиммунная анемия и тромбоцитопения. Чаще аутоиммунный процесс проявляется кожной формой васкулита, артралгией, артритами, узловатой эритемой.

По мере прогрессирования опухолевого процесса ВКЛ в 10% случаев трансформируется в саркому. О злокачественном перерождении заболевания свидетельствует появление в крови и КМ атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфоузлов.

Лабораторная диагностика ВКЛ