8. Модификация структуры молекулы антибиотика, приводящая к утрате биологической активности.

Наиболее частые механизмы резистентности бактерий к антибиотикам приведены в табл. 51.

Таблица 51

Наиболее частые механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Группа антибиотиков	Механизмы резистентности
-Лактамы	Энзиматическая инактивация плазмидными и хромосомными -лактамазами (80 % случаев резистентности). Модификация мишени (пенициллинсвязывающих белков — ПСБ). Снижение проницаемости КС. Активное выведение антибиотика
Аминогликозиды	Энзиматическая инактивация фосфорилазами. Снижение проницаемости КС. Модификация мишени (30S-субъединицы бактериальной рибосомы). Активное выведение антибиотика
Тетрациклины	Активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эффлюкс). Защита рибосомы белками, которые синтезируют бактерии. Энзиматическая инактивация
Левомицетин	Энзиматическая инактивация ацетилтрансферазами. Снижение проницаемости КС
Макролиды	Энзиматическая инактивация. Модификация мишени (50S-субъединицы бактериальной рибосомы). Активное выведение антибиотика
Линкозамиды	Энзиматическая инактивация. Модификация мишени (50S-субъединицы бактериальной рибосомы). Активное выведение антибиотика
Рифамицины	Хромосомные мутации в генах РНК-полимеразы, приводящие к снижению способности фермента связываться с антибиотиком
Фторхинолоны	Модификация мишеней действия (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV). Снижение проницаемости КС. Активное выведение антибиотика
Стероидной структуры	Хромосомные мутации
Гликопептиды	Образование предшественника пептидогликана с модифицированной концевой аминокислотной последовательностью, не способной связываться с гликопептидами

Побочное действие

Помимо основного антибактериального эффекта, антибиотики обладают рядом побочных эффектов (табл. 52). Поэтому при проведении антибиотикотерапии обязательным является мониторинг побочных действий и осложнений.

Таблица 52

Побочные действия антибиотиков

Группы антибиотиков	Побочные эффекты*
Пенициллины	Реакция Яриша–Герксгеймера, нефротоксичность, нейротоксичность
Цефалоспорины	Гематотоксичность (анемия, лейкопения), гепатотоксичность, нефротоксичность
Аминогликозиды	Нейротоксичность (ототоксичность), нефротоксичность, гематотоксичность, эмбриотоксичность
Тетрациклины	Гепатотоксичность, нефротоксичность, диспептические расстройства, гематотоксичность
Левомицетин	Гематотоксичность (агранулоцитоз, анемия), нейротоксичность (поражение зрительного нерва)
Полипептиды	Выраженная нефротоксичность, нейротоксичность, гематотоксичность (тромбоцитопения), гипокальциемия, гипокалиемия
Полиены	Нефротоксичность, нейротоксичность, диспептические расстройства
Макролиды	Диспептические расстройства, гепатотоксичность, псевдомембранозный колит
Линкозамиды	Диспептические расстройства, псевдомембранозный колит, гепатотоксичность, нефротоксичность
Рифамицины	Гепатотоксичность, гематотоксичность (анемия, тромбоцитопения)
Фторхинолоны	Гематотоксичность (цитопения), возбуждение ЦНС, диспептические расстройства, эффект антабуса, фотосенсибилизация
Гликопептиды	Гематотоксичность (панцитопения), нейротоксичность (ототоксичность), нефротоксичность, гепатотоксичность, флебиты, тромбофлебиты

* Аллергические реакции и дисбактериоз могут наблюдаться при приеме препаратов любой группы.

В основе 80 % побочных эффектов лежит фармакологический механизм. Токсическое действие связано с органотропным действием антибиотика. Степень поражения зависит от дозы препарата, пути его введения, продолжительности лечения, взаимодействия с другими лекарствами, состояния больного.

Наиболее вероятно проявление токсического действия антибиотиков у новорожденных, детей младшего возраста и пожилых людей (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Оно характеризуется четкой органной симптоматикой.

Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (неврит слухового нерва), влиянием на вестибулярный аппарат (вестибулярные расстройства), поражением зрительного нерва, полиневритами, головной болью, нейромышечной блокадой. Из-за возможности прямого нейротоксического эффекта следует осторожно вводить антибиотики интралюмбально.

Токсическое действие антибиотиков на ЖКТ связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется тошнотой, поносом, рвотой, анорексией, болью в области живота и т. д.

Нефротоксическое действие характерно для антибиотиков, выводящихся с мочой, в неизменной форме. Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения подобных осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под контролем концентрации препарата в моче и крови.

Гепатотоксическим действием обладают антибиотики, выводящиеся с желчью или метаболизирующиеся в печени. Для предупреждения подобных осложнений эти антибиотики необходимо назначать под контролем протромбина и аминотрансфераз в крови.

Гематотоксическое действие наблюдается иногда вплоть до агранулоцитоза, гипо- и апластической анемии. Для предупреждения подобных осложнений необходим контроль гемограммы.

Применение потенциально токсичных антибиотиков относительно противопоказано беременным из-за возможного эмбриотоксического действия.

В основе 20 % побочных эффектов лежит иммунологический механизм. Аллергические реакции, чаще ГНТ, наблюдаются при применении практически всех антибиотиков, но наиболее часто они возникают при применении пенициллинов, левомицетина, тетрациклина. Возникновение аллергической реакции не зависит от дозы введенного антибиотика. Она может возникнуть при первом введении антибиотика, но обычно наблюдается при повторном применении как результат предшествующей сенсибилизации. Отсутствие указаний в анамнезе на использование в прошлом препарата еще не свидетельствует об истинном отсутствии контакта с ним у больного. Например, пенициллин или тетрациклин могли находиться в молочных продуктах, т. к. ими лечат животных. В связи с этим к антибиотику могут быть сенсибилизированы люди, ранее не лечившиеся ими.

Аллергические реакции усиливаются при повторном курсе антибиотикотерапии и увеличении доз. Особого внимания требует назначение длительно действующих антибиотиков. Аллергические явления особенно часто встречаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам.

Опасные для жизни аллергические реакции — анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, синдром Стивенса–Джонсона. Неопасные для жизни аллергические реакции — дерматиты (кожный зуд, крапивница), экзема, конъюнктивит, ринит.

Реакция обострения (реакция Яриша–Герксгеймера, инфекционно-токси-ческий шок (ИТШ)) — результат побочного химиотерапевтического эффекта. Она обусловлена массивным бактериолизом Грам– бактерий и одномоментным поступлением в кровь больших количеств эндотоксина.

ИТШ чаще развивается при инфекциях с выраженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз), особенно в случаях позднего применения антибиотиков бактерицидного действия. ИТШ проявляется быстрым ухудшением состояния больного на фоне начатого лечения.

Развитию ИТШ препятствуют одновременное назначение глюкокортикостероидов, проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. Из-за высокой вероятности развития ИТШ лечение больных менингококцемией рекомендуется начинать с применения бактериостатического препарата (например, левомицетина).

Дисбиозы, вызываемые длительным применением антибиотиков, особенно широкого спектра действия, также являются результатом побочного химиотерапевтического эффекта.

Антибиотикотерапия неизбежно сопровождается изменениями в составе микрофлоры кишечника, иногда — влагалища и полости рта. Наиболее частые варианты дисбиозов на фоне длительной антибиотикотерапии: кандидоз, стафилококковый энтероколит, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. Вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника при длительной антибиотикотерапии может также развиться гиповитаминоз.

Влияние на иммунный ответ. Выраженным иммуносупрессивным действием обладают пенициллин, ампициллин, цефазолин. Их длительное применение может способствовать переходу заболевания в хроническую форму или развитию суперинфекции.

Напротив, цефодизим, макролиды, фторхинолоны и линкозамиды усиливают адгезию и хемотаксис фагоцитов, благодаря чему последние проникают в очаг воспаления. Кроме того, эти антибиотики усиливают антибактериальное действие нейтрофилов. Возможно, именно с этим свойством связан положительный эффект макролидов при инфекциях, вызванных внутриклеточными инфекционными агентами. Макролиды и фторхинолоны также снижают продукцию макрофагами цитокинов.

Кроме этого, возможно возникновение антибиотикорезистентных форм микроорганизмов:

• при суперинфекции, вызванной микроорганизмами, которые приобрели резистентность к антибиотику;

• при вторичной инфекции, вызванной естественно резистентными к препарату видами микроорганизмов;

• селекция в больничных стационарах множественно резистентных вариантов возбудителей, вызывающих внутрибольничные инфекции.

Формирование покоящихся форм бактерий (L-формы, цисты) может наблюдаться при неправильном подборе дозы антибиотика.