Антибиотикорезистентность, ассоциированная с модификацией мишени

Мишень, подвергающаяся модификации	Антибиотики, к которым формируется резистентность
Пенициллинсвязывающие белки	β-Лактамы
Белок 30S-субъединицы бактериальной рибосомы	Аминогликозиды, тетрациклины
Белок 50S-субъединицы бактериальной рибосомы	Левомицетин, линкозамиды, макролиды
РНК-полимераза	Рифампицин
ДНК-гираза, топоизомераза IV	Фторхинолоны

Резистентность пневмококков к -лактамам обусловлена появлением чужеродной ДНК в генах, кодирующих ПСБ. При этом перекрестная резистентность между отдельными -лактамами неполная. Значительная часть штаммов, резистентных к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о сохранении клинической эффективности -лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых штаммами пневмококков с промежуточным уровнем резистентности, однако при пневмококковых менингитах эффективность антибиотиков данной группы заметно снижается.

Среди Грам– бактерий резистентность, связанная с модификацией ПСБ, встречается редко. Определенное значение этот механизм имеет у H. influenzae и N. gonorrhoeae. Данные микроорганизмы проявляют резистентность не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторзащищенным препаратам.

Модификация мишени действия макролидов и линкозамидов (50S-субъеди-ницы бактериальной рибосомы) происходит путем метилирования участка связывания антибиотика с рибосомой.

4. Снижение проницаемости КС для антибиотика. Транспорт гидрофильных антибиотиков внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы. Эффективность данного процесса определяет уровень естественной чувствительности бактерий к антибиотикам. При нарушении структуры пориновых каналов или их утрате в результате мутаций эффективность транспорта антибиотиков снижается и формируется резистентность. Этот механизм широко распространен среди Грам– бактерий и является наименее специфичным в отношении антибиотиков разных групп.

Снижение проницаемости внешних структур как один из механизмов резистентности к -лактамам встречается практически среди всех Грам– бактерий. Резистентность к -лактамам, связанная со снижением проницаемости, характеризуется внезапным или постепенным развитием перекрестной резистентности микроорганизмов к другим антибиотикам.

5. Блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки. Например, при нарушении функции пермеаз, доставляющих антибиотик внутрь клетки, возникает резистентность к аминогликозидам и тетрациклинам.

6. Снижение физиологической роли мишени и формирование метаболического «шунта». Роль мишени снижается, но ее поражение не ведет к гибели микробной клетки, поскольку другие структуры берут на себя функцию мишени, т. е. микроорганизм находит обходной путь осуществления функции. Если мишенью действия антибиотика является ключевой фермент какого-либо метаболического пути, резистентность может сформироваться в результате продукции микроорганизмом нового фермента, который не связывается с антибиотиком и сохраняет активность в его присутствии. Это явление называется метаболический «шунт».

7. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Известны четыре семейства транспортных систем белковой природы, переносящих антибиотики из внутренней среды бактерий. Некоторые из них осуществляют выведение определенных препаратов, другие активны в отношении целых групп антибиотиков.

Гены, кодирующие систему активного выведения антибиотиков, локализуются на плазмидах.