2.Поглощение

Начинается с адгезии (прилипания) микробной частицы к поверхности фагоцита. Процесс поглощения идет эффективнее, если микробные клетки опсонизированы, то есть покрыты белками системы комплемента С3в, С3bi и специфическими антителами класса IgG. Особенно важно это для бактерий, имеющих капсулу (пневмококков, менингококков, кишечной палочки, гемофильной палочки и т.д.)

Фагоцитирующие клетки имеют рецепторы к опсонинам, благодаря чему прикрепляются к поверхности опсонизированной микробной клетки. Окружают микробную клетку псевдоподиями. Клеточная мембрана фагоцита инвагинирует и захватывает частицу. Поглощенная частица называется фагосомой.

3.Переваривание.

Цитоплазматические гранулы фагоцитирующих клеток сливаются с фагосомой и образуется фаголизосома, в которой происходит киллинг и разрушение захваченной микробной частицы с помощью антимикробных факторов. Антимикробные системы делятся на те, которые требуют кислород - кислородзависимые и те, которые не требуют кислород - кислороднезависимые.

КИСЛОРОДЗАВИСИМЫЕ ФАКТОРЫ БАКТЕРИЦИДНОСТИ (АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА) (респираторный взрыв).

Кислородзависимые системы (активные формы кислорода) образуются в ходе респираторного взрыва, представляющего собой каскад окислительных реакций.

Включают:

-супероксидный анион (О2-)

-перекись водорода (Н2О2)

-синглетный кислород(О2)

-гидроксильный радикал (ОН.)

-оксид азота (NO)

Активные формы кислорода являются очень мощными окислителями, вызывают повреждение липидов, белков, ДНК мироорганизмов, оказывают летальное действие на биологические системы.

2.Комплекс перекись водорода + миелопероксидаза окисляет галогены клеточной стенки, приводит к нарушению ее поверхности и гибели микроорганизма.

3.Оксид азота (NO) токсичен в отношении большинства бактерий и опухолевых клеток.

К кислороднезависимой группе бактерицидных факторов относятся лизоцим, некоторые протеолитические ферменты, лактоферрин, катионные белки, дефенсины.

Лактоферрин – связывает железо, предотвращает рост и размножение бактерий.

Катионные белки – вызывают повреждение клеточных мембран, лизируют бактериальные клетки.

Дефенсины – встраиваются в липидный слой клеток, нарушают ее проницаемость, обладают летальным действием на широкий спектр бактерий, грибов, вирусов.

ФАКТОРЫ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ

Специфическая иммунологическая реактивность заключается в способности организма специфически распознавать, обезвреживать и элиминировать инфекционные агенты.

Анатомия и цитология иммунной системы

Органы, клетки и молекулы, осуществляющие обнаружение и удаление чужеродных веществ, составляют иммунную систему, анатомическим синонимом которой является лимфоидная система. Органы иммунной системы делятся на центральные, где происходит созревание лимфоцитов и периферические, в которых находятся зрелые лимфоциты.

К центральным органам относят красный костный мозг и тимус (вилочковая железа).

Костный мозг. Все клетки иммунной системы происходят из стволовых клеток костного мозга, которые дифференцируются в лимфоциты, моноциты, гранулоциты, эритроциты и мегакариоциты. В костном мозге происходит раннее антигеннезависимое созревание и дифференцировка В-лимфоцитов.

Тимус. В тимусе происходит дифференцировка Т-лимфоцитов. Костномозговые клетки-предшественницы Т-лимфоцитов мигрируют в тимус, где созревают, дифференцируются и превращаются в зрелые Т-лимфоциты. Часть созревающих Т-лимфоцитов направлены против собственных антигенов. В период эмбрионального развития в тимусе эти лимфоциты погибают. Тимус вырабатывает ряд гормонов (тимозин, тимопоэтин), которые регулируют дифференцировку и функции зрелых Т-лимфоцитов.

Периферические органы иммунной системы - это селезенка, лимфатические узлы, миндалины, аппендикс, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

Лимфоузлы - периферические органы иммунной системы, расположенные по ходу лимфатических сосудов, они задерживают чужеродные антигены, опухолевые клетки и предотвращают их распространение. Строма лимфоузла образована рыхлой соединительной тканью, в его паренхиме различают корковое и мозговое вещество. Корковое вещество - В-зависимая зона, здесь происходит пролиферация (размножение) специфических В-лимфоцитов, синтез антител. Т-лимфоциты расположены в паракортикальной - Т-зависимой зоне, являющейся местом образования специфических Т-лимфоцитов.

Селезенка задерживает и уничтожает антигены, циркулирующие в крови. Лимфоидная ткань селезенки представлена островками белой пульпы, которые разделены на Т- и В- зависимые зоны.

Лимфоидная ткань, ассоциированая со слизистыми оболочками ЖКТ, респираторного тракта, мочеполовых путей (система местного иммунитета).

Состоит из следующих компонентов: внутриэпителиальные лимфоциты, лимфоциты подслизистого слоя и лимфоидные фолликулы (пейеровы бляшки). Основная функция этих образований: обеспечение иммунного ответа на антигены, проникающие через слизистые покровы и выделение секреторного IgA к этим антигенам. Пейеровы бляшки содержат специализированные М-клетки, транспортирующие антиген с поверхности слизистой в подслизистый слой. Лимфоидные фолликулы имеют Т- и В-зависимые зоны. Среди В-лимфоцитов преобладают продуценты IgA.

Небные миндалины. Парный лимфоидный орган, расположенный в преддверии глотки. Располагаясь на границе дыхательного и пищеварительного трактов, фильтруют антигены, поступающие с пищей, водой, воздухом. Диффузная (межузелковая) ткань небных миндалин является Т-зависимой, центры размножения лимфоидных узелков являются В-зонами. В этом органе активно синтезируются секреторные IgA, интерферон, в меньшей степени IgM, IgG.

Миндалины находятся в функциональной связи с тимусом. Их удаление способствует более ранней инволюции вилочковой железы.

Аппендикс.

Стенки аппендикса имеют большое количество лимфоидных образований. Т-зависимая зона находится в основании лимфоидных узелков, В-зависимая зона - в области фолликулов. Среди В-лимфоцитов содержится большое количество продуцентов секреторного IgA. Аппендикс регулирует колонизационную резистентность бактерий в кишечнике, определяет оптимальное состояние микрофлоры кишечника. Лимфоциты аппендикса, стимулированные антигенами обитателей кишечника, мигрируют в другие лимфоидные образования, повышая общую устойчивость организма к этим антигенам.

Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей.

Состоит из клеток Лангерганса, внутриэпителиальных лимфоцитов и периваскулярных лимфоцитов в соединительнотканном слое дермы. Антигены, проникающие через кожу, захватываются клетками Лангерганса и транспортируются в Т-зону регионарного лимфатического узла.

Активированные антигеном Т-лимфоциты мигрируют из лимфоузлов через кровь, среди них преобладают Т-хелперы 1 типа, синтезирующие ИЛ-2 и гамма-интерферон. Гамма-интерферон является самым сильным активатором макрофагов. Под действием гамма-интеферона макрофаги, присутствующие в периваскулярном слое дермы, элиминируют антиген. Формируется реакция гиперчувствительности замедленного типа.

Клетки, осуществляющие иммунные реакции, называются иммунокомпетентными. Различают два основных типа иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоциты. В-лимфоциты специализируются на синтезе антител и обеспечивают гуморальный иммунитет. Т-лимфоциты отвечают за формирование клеточного иммунитета.

Родоначальницей Т- и В-лимфоцитов является стволовая полипотентная клетка красного костного мозга. Созревание и дифференцировка В-лимфоцитов идет на территории красного костного мозга, Т-лимфоцитов - на территории тимуса. Этот этап осуществляется без участия антигена и называется лимфопоэзом. В ходе лимфопоэза образуется 10⁹ вариантов клонов лимфоцитов. Каждый клон имеет (экспрессирует) на своей поверхности свой вариант антигенсвязывающего рецептора и предназначен для связывания определенного (своего) антигена. Это свойство называется специфичностью по антигену.

Прошедшие 1-й этап дифференцировки Т- и В-лимфоциты, заселяют периферические органы иммунной системы. После встречи с антигеном начинается 2 этап дифференцировки - иммунопоэз. Т- и В-лимфоциты, имеющие рецептор к данному антигену начинают активно делиться - пролиферировать. Это необходимо, поскольку клоны специфических Т- и В-лимфоцитов крайне малочисленны и не могут выполнить своих функций, не пройдя нескольких циклов деления.

Под световым микроскопом все лимфоциты выглядят одинаково, но их можно отличить по антигенам клеточной поверхности и функциям. Антигены клеточной поверхности обозначают СД - молекулами и выявляют с помощью моноклональных антител, меченых флюоресцентными красителями. Номера СD1, СD2, СDЗ и т.д. до СD130 обозначают отдельные поверхностные молекулы. Набор антигенов клеточной поверхности зависит от типа клеток. В соответствии с общепринятой в мире СD-кластерной классификацией маркером всех Т-лимфоцитов считают CD3, маркером Т-хелперов CD4, маркером Т-киллеров/цитотоксических CD8.

Главный комплекс гистосовместимости

Главный комплекс гистосовместимости- это группа генов, локализующихся на 6 хромосоме и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, учавствующих в распознавании чужеродных антигенов и развитии иммунного ответа. Главный комплекс гистосовместимости человека получил название системы HLA. Антигены HLA делятся на антигены классов I и II. Антигены HLA I находятся на всех ядросодержащих клетках организма. Они необходимы для распознавания Т-киллерами трансформированных клеток организма (инфицированных внутриклеточными паразитами, опухолевых, мутантных, разрушенных клеток) и их элиминации. Антигены HLA II находятся на поверхности макрофагов, они необходимы для распознавания Т-хелперами чужеродных антигенов, представленных на поверхности макрофагов.

Т-лимфоциты.

Дифференцировочный маркер: СD3

Т-лимфоциты делятся на субпопуляции: СD4-Т-хелперыи СD8-цитотоксические Т-лимфоциты ( Т-киллеры) и Т-супрессоры.

Т-ХЕЛПЕРЫ.

Основной дифференцировочный маркер:СD4.

Не обладают непосредственным деструктивным потенциалом.

Вырабатывают цитокины и учавствуют в формировании клеточного и гуморального иммунного ответа.

Выделяют Т-хелперы 1 и 2 типа. Хелперы 1 типа участвуют в формировании Т- клеточного иммунного ответа, 2 типа - гуморального иммунного ответа. С помощью антигенспецифического рецептра Т-хелперы распознают антиген, представленный на мембране антигенпредставляющих макрофагов в соединении с молекулами HLA класса 2, активируются, пролиферируют и синтезируют цитокины.

Хеллперы 1 типа вырабатывают интерлейкин 2 (ИЛ2) и гамма-интерферон, стимулируют размножение Т-киллеров, активируют макрофаги.

Хелперы 2 типа синтезируют ИЛ4, ИЛ-5, ИЛ-6 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, а также синтез антител разных классов.

Т-киллеры (Т-эффекторы, Т-цитотоксические).

Дифференцировочный маркер: СD8.

Это ключевые клетки в защите организма от внутриклеточных паразитов и развития опухолей.

С помощью антигенспецифического рецептора распознают собственные клетки организма, на поверхности которых имеется чужеродный антиген в комплексе с молекулами HLA класса 1, получают сигнал от Т-хелпера в виде ИЛ-2, гама-ИФ, пролиферируют и секретируют белки-перфорины, которые встраиваются в мембрану клетки-мишени и образуют поры, через которые в клетку устремляются ионы натрия и воды. Итогом этого процесса является гибель клетки-мишени.

Клеточный иммунитет играет важную роль в следующих реакциях:

-защита против внутриклеточных паразитов

-противовирусный и противогрибковый иммунитет

-противоопухолевый иммунитет

-отторжение трансплантанта

-аллергические реакции замедленного (4 типа)

Т-супрессоры. Существование отдельной линии Т-супрессоров в настоящее время не подтверждается. Ограничение силы иммунного ответа и предотвращение развитие аутоиммунных процессов по -видимому выполняют Т-хелперы 3-го типа и Т-киллеры. Они вырабатывают бетта-трансформирующий фактор, блокирующий развитие клеточного и гуморального иммунного ответа.

В-лимфоциты: Дифференцировочный маркер: СD19.

Распознают антиген с помощью специфического иммуноглобулинового рецептора, получают сигнал от Т-хелперов 2 типа (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6), пролиферируют и трансформируются в плазматические клетки. плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ.

Молекула иммуноглобулина построена из 4 цепей: двух идентичных легких (L) и двух идентичных тяжелых (Н). Легкие цепи бывают 2 типов-каппа и лямбда. Тяжелые цепи делятся на 5 классов:a,m,g, d, e. В соответствии со строением тяжелых цепей существует 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.

Молекула иммуноглобулина делится на два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. С помощью Fab-фрагментов молекула иммуноглобулина связывает антигены, с помощью Fc-фрагмента фиксирует комплемент, взаимодействует с нейтрофилами, макрофагами, Т-лимфоцитами.

ИММУНОГЛОБУЛИН М.

Составляют 10% от общего числа иммуноглобулинов. Появляются первыми в ответ на чужеродный антиген. Ig M - крупномолекулярный комплекс, состоит из 5 мономеров. Имеет 10 антигенсвязывающих (Fab) центров и может связывать до 10 антигенов.

Функции IgM:

• Вследствие большого числа антигенсвязывающих центров эффективно связывают (агглютинируют) бактерии и предотвращают их размножение.

• Активируют комплемент по классическому пути, следствием чего является лизис микробной клетки.

• Нейтрализуют эндотоксины грамотрицательных бактерий.

• Осуществляют основную защиту при бактериемии.

IgM не проникает через плаценту. Синтез IgM начинается во внутриутробном периоде, вследствие чего он активно участвует в антиинфекционной защите плода. Повышенные уровни IgM в крови из пуповины или в сыворотке в первую неделю жизни позволяет предполагать перинатальную инфекцию (краснуха, ЦМВ, токсоплазмоз, сифилис).

IgM образуются при первом контакте с антигеном. Они превосходят другие антитела по способности агглютинировать антигены и вызывать комплементзависимый лизис. Другие функции у IgM практически не выражены. Кроме того IgM из-за большой молекулярной массы не способны проникать в тканевые жидкости и работают на уровне сосудистого русла. Вследствие не очень высокой эффективности сохраняются специфические IgM в сосудистом русле недолго (период полураспада 5 дней). Специфические В-лимфоциты переключаются с синтеза IgM на синтез IgG и происходит постепенная замена в сыворотке крови специфических IgM на специфические Ig G.Однако, в некоторых случаях IgM продолжают циркулировать. Это наблюдается при бактериемии и инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями.

ИММУНОГЛОБУЛИН G.

IgG составляют 75% от общих иммуноглобулинов сыворотки и являются основными элементами гуморального иммунитета. Они формируют антитела против большинства существующих антигенов и обеспечивают долговременную защиту организма от инфекций.

IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра.

Функции IgG:

• Нейтрализуют бактериальные токсины.

• Нейтрализуют вирусы.

• Активируют комплемент по классическому пути, вызывают комплементзависимый лизис.

• Обладают свойствами опсонинов (усиливают фагоцитоз)

• Обладают хемотаксическими свойствами (привлекают фагоциты в очаг воспаления).

• Активируют все реакции антителозависимой цитотоксичности.

В настоящее время выделяют 4 подкласса иммуноглобулинов: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

IgG1 - вырабатывается против полисахаридов оболочки вирусов и капсулы бактерий. Присоединяясь к антигену, активирует комплемент по классическому пути и вызывает комплементзависимый лизис иммунных комплексов. Активирует антителозависимую цитотоксичность, осуществляемую НК-клетками, нейтрофилами, макрофагами.

IgG2 - отвечает за иммунный ответ на полисахаридные антигены пневмококков, стрептококков группы А и Haemophilus influenzae.

IgG3 - связывает все белковые антигены. Активирует комплементзависимый лизис иммунных комплексов.Активирует антителозависимую клеточную цитотоксичность.

Ig G4 - формируется при хронической антингенной стимуляции. Вместе с Ig E формирует ответ на аллергены.

IgG хорошо проникает в ткани, где и осуществляет свои функции.

IgG (особенно Ig G1) являются единственными иммуноглобулинами, проникающими через плаценту, поэтому они черезвычайно важны для защиты плода от инфекции.

ИММУНОГЛОБУЛИН А.

Составляет 10 - 15% всех иммуноглобулинов сыворотки.

Является доминирующим иммуноглобулином секреторных жидкостей (слюна, слезная жидкость, выделения из носа, пот, молозиво, бронхиальный секрет, секрет мочеполовых путей и ЖКТ). Осуществляет основную защиту слизистых оболочек от микроорганизмов. Устойчивость IgA, содержащегося в секретах к действию протеолитических компонентов обусловлена наличием секреторного компонента. Сывороточный IgA - мономер (2 антигенсвязывающих центра). Секреторный IgA- димер или тетрамер (4 или 8 антигенсвязывающих центра). Секреторный IgA

Функции Ig A в сыворотке уточняются. Возможно они обладают антивирусной активностью по отношению к некоторым вирусам.

Функции секреторного Ig A:

-Блокирует адгезию вирусных и бактериальных частиц к поверхности слизистых.

-Агглютинирует бактерии, предотвращает их размножение.

-Нейтрализует бактериальные токсины.

-Нейтрализует некоторые вирусы.

-Опсонизирует бактерии, усиливает фагоцитоз.

-Усиливает антителозависимую цитотоксичность.

-Связывает аллергены

В настоящее время выделяют IgA1 и IgA2. IgA1 преобладает в сыворотке, IgA2 - в секретах. IgA не пересекает барьер плаценты и его уровень у новорожденных очень низок.

ИММУНОГЛОБУЛИН Е.

В норме имеет чрезвычайно низкую концентрацию в сыворотке.

Ig Е - мономер (2 антигенсвязывающих центра).

50% Ig Е - находится в сыворотке, 50% - в секретах слизистых.

IgЕ играет роль пускового механизма в развитии аллергии немедленного типа. Взаимодействуя с аллергеном IgЕ формируют комплекс аллерген+ Ig Е. Этот комплекс фиксируется на тучных клетках и базофилах, вызывает их дегрануляцию и выброс медиаторов аллергических реакций, которые и обуславливают клинические проявления аллергии.

Физиологические функции IgЕ:

-Защита слизистых оболочек от микроорганизмов. Инфекционные агенты, могут стимулировать синтез небольших количеств IgЕ. Образующиеся комплексы АГ-IgE вызывают дегрануляцию тучных клеток и выброс вазоактивных пептидов и хемоаттрактантов. Это вызывает приток к поверхности слизистых нейтрофилов, эозинофилов, комплемента, IgG и усиление протвомикробной защиты.

-Противогельминтная защита.

IgЕ являются основными антителами, вырабатываемыми в ответ на антигены гельминтов. Под действием вазоактивных пептидов в очаге воспаления накапливаются эозинофилы и вызывают лизис гельминтов, покрытых IgЕ.

ИММУНОГЛОБУЛИН Д.

Составляет менне 1% от всех иммуноглобулинов сыворотки.

75% IgД находится во внутрисосудистом пространстве, 35% фиксировано на поверхности В-лф.

Функции IgД:

-Могут участвовать в нейтрализации вирусов.

-Являются клеточным рецептором В-лимфоцитов, принимают участие в их дифференцировке.

ОСНОВНЫЕ СТАДИИ РАЗВИТИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА.

В зависимости от входных ворот инфекции антигены попадают в различные отделы иммунной системы. Антигены, проникающие в ткани, попадают в регионарные лимфатические узлы. Антигены, захваченные в верхних дыхательных путях или кишечнике, попадают в лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми. Антигены, проникающие в кровь, фильтруются через селезенку.

Развитие гуморального и клеточного иммунного ответа можно разделить на 2 основные стадии.