УДК 616.4+616.89

ББК 54.15/56.14

П 692

ГоробецЛ.Н., Буланов B.C., Литвинов А.В., Василенко Л.М.

Практические рекомендации по диагностике, коррекции и профилактике нейроэндокринных дисфункций у психически больных в процессе нейролептической терапии

- М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010. - 32 с.

Практические рекомендации основаны на многолетнем опыте, полученном в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Росздрава при изучении нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у психически больных, находящихся на терапии нейролептическими препаратами, а также на данных анализа отечественной и зарубежной литературы, посвященных указанной проблеме и представленных в монографии Л.Н.Горобец "Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия" М.: Медпрактика-М, 2007.

В настоящих рекомендациях даются общие сведения о эпидемиологических аспектах НЭД, а также обсуждаются вопросы диагностики, коррекции и профилактики оуказанных расстройств.

Авторы надеются, что использование приводимых рекомендаций в практической деятельности врачей будет способствовать профилактике, ранней диагностике и успешной коррекции НЭД. Это позволит в значительной мере улучшить комплайенс, качество жизни больных и соблюдение ими правильного режима терапии.

© Л.Н. Горобец, B.C. Буланов, А.В. Литвинов, Л.М. Василенко, 2010 © Оформление: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010

ISBN 978-5-98803-223-6

Введение

Изучение взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии. Еще в конце XIX и начале XX столетий психиатры обращали внимание на то, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как увеличение массы тела ("тучность"), нарушения менструального цикла (НМЦ), гирсутизм, вирилизм, а также различные сексуальные дисфункции. По мере накопления фактического материала было установлено, что при психических заболеваниях, в частности, при шизофрении, преобладает не тяжелая эндокринная патология, а транзиторные, рудиментарные и полиморфные дисфункции, которые занимают промежуточное положение между нормой и патологией и часто выявляются только с помощью функциональных проб и нагрузок. Была высказана гипотеза, согласно которой дисфункции эндокринной системы при шизофрении связаны с нарушением центральных регуляторных механизмов головного мозга, расположенных главным образом в диэнцефальной области. Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина (аминазина), а в дальнейшем и других нейролептических препаратов ознаменовали начало психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии. Одним из свойств указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные, в частности, с их специфической дофаминблокирующей активностью. Блокада дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС приводит к увеличению выработки гормона пролактина и вызывает развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов. К наиболее характерным среди них относят нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции.

С началом ПФЭ массовое применение нейролептических препаратов, которое часто проводилось длительно, фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволив сформулировать понятие лекарственного патоморфоза, что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении. В связи с этим эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате патогенетических механизмов самого психичес­кого заболевания, факторов "почвы" - с одной стороны, так и побочного эффекта психофармакотерапии (ПФТ) - с другой. Это положение подтверждается данными о наличии НЭД у психически больных в допсихофармакоте-рапевтическую эру, которое встречалось в 11-50% случаев. Таким образом, целесообразно говорить именно о НЭД у психически больных, получающих нейролептическую терапию, включая в это понятие влияние самого психического заболевания, факторов риска и, наконец, воздействия антипсихотиков на формирование указанных расстройств.

Особое внимание к эндокринологическим проблемам в психиатрии в последнее время обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, совре­менными требованиями к ПФТ, которые включают повышение эффективности, расширение спектра действия, необходимость длительного применения психотропных средств с целью вторичной профилактики рецидивов эндо­генных психозов, гибкость и простоту применения препаратов, минимиза­цию развития побочных эффектов и осложнений при проведении терапии, возможность коррекции НЭД, обеспечение высокого уровня социальной адаптации и улучшение качества жизни психически больных. И, во-вторых, появлением новой группы атипичных антипсихотиков (АА), в структуре побочных эффектов которых преобладают нейроэндокринные дисфункции, что связано с необходимостью определения спектра эндокринотропного действия каждого из антипсихотиков новой генерации с целью минимизации развития НЭД при их применении.

В настоящий момент выделяют следующие симптомокомплексы НЭД:

- синдром гиперпролактинемии (НМЦ, галакторея, сексуальные дисфункции, нагрубание и болезненность молочных желез, гинекомастия, ос-теопороз);

- метаболический синдром (повышение массы тела, абдоминальное ожи­рение, гипергликемия, сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия);

- полиморфный синдром (мозаично представленные симптомы, характерные для первых двух синдромов);

- дистиреоз (повышенная раздражительность, потливость, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость, сухость кожных покровов и др.).

Анализ литературы по эпидемиологическим исследованиям выявил следующие данные по частоте встречаемости выделенных симптомокомплек-сов НЭД:

- синдром гиперпролактинемии (ГП) - 2-100%;

- метаболический синдром (МС) - до 49,3%;

- повышение массы тела (нейролептическое ожирение) - 40-92%;

- сахарный диабет II типа - 14,9-17,2%;

- дистиреоз - 20-49%;

- полиморфный синдром (ПС) - данные отсутствуют.

Обращает на себя внимание большой разброс приводимых показателей, что объясняется рядом причин, к которым относятся следующие:

- разнородность и выборочный характер исследуемого клинического материала;

- недостаточность изучаемых выборок;

- отсутствие учета ряда факторов, таких как тендерный, возрастной, антропометрический, временной, фармакогенный и др.;

- игнорирование современных требований к популяционным и эпидемиологическим исследованиям;

- избирательность исследований НЭД.

На основании проведенного нами исследования, частота формирования НЭД при длительной (1,5 года) противорецидивной терапии АА составляет в среднем от 56,4% до 61,8%. По частоте формирования НЭД наиболее часто встречающиеся в психиатрической практике АА распределились следующим образом: оланзапин (зипрекса) - 73,8% —> рисперидон (рисполепт) - 69,3% -> амисульприд (солиан) - 57,7% -> кветиапин (сероквель) - 51,4% -» клозапин (азалептин, лепонекс) - 49,1%.

На рис. 1 представлены собственные данные о частоте формирования основных симптомокомплексов НЭД при терапии наиболее часто применяемыми АА. Достоверно чаще синдром ГП формируется в процессе терапии амисульпридом (39,9% случаев) и рисперидоном (21,5% случаев), по сравнению с остальными антипсихотиками. При терапии оланзапином и кветиапином частота развития синдрома ГП не превышает 4,4%, а при терапии клозапином его проявления в чистом виде полностью отсутствуют. По частоте встречаемости полиморфного синдрома кветиапин, клозапин и амисульприд не различаются между собой (13,1%; 9,9%; 11,1% соответственно), тогда как при терапии рисперидоном (31,9%) и оланзапином (24,9%) ПС встречается достоверно чаще, чем при терапии другими препаратами. Терапия оланзапином (42,7%) клозапином (39,2%) и кветиапином (33,8%) характеризуется формированием преимущественно метаболических нарушений, что для терапии рисперидоном и амисульпридом менее характерно (14,7% и 6,6% соответственно).

При анализе частоты встречаемости выделенных симптомокомплексов отдельно у мужчин и женщин выявляются следующие закономерности. Формирование синдрома ГП чаще происходит у женщин при терапии рисперидоном и амисульпридом. Полиморфный синдром также чаще наблюдается у женщин, причем при терапии всеми атипичными антипсихотиками. Метаболические нарушения не различаются по частоте встречаемости между пациентами обоих полов при терапии клозапином и амисульпридом, тогда как при терапии рисперидоном, оланзапином и кветиапином метаболический синдром чаще формируется у пациентов-мужчин.

Основными рецепторными механизмами формирования НЭД при терапии нейролептиками являются:

- блокада D₂ рецепторов в области гипоталамуса и гипофиза (гиперпро-лактинемия);

- блокада 5НТ2А и 5НТ2С рецепторов в гипоталамусе (уменьшение секреции пролактина, нарушение эякуляции, повышение аппетита, увеличение массы тела);

- блокада 5НТ1А рецепторов в гипоталамусе (уменьшение уровня инсулина, формирование инсулинорезистентности);

- блокада Н1 рецепторов (увеличение массы тела, нарушения пищевого поведения);

- повышение чувствительности β-адренергических нейронов гипоталамуса (влияние на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную [ГГТ] ось).

Каждый из нейролептических препаратов имеет специфический спектр рецепторной активности в ЦНС, который в большинстве случаев определяет развитие тех или иных побочных эффектов у психически больных.

Обобщенные литературные данные по профилю рецепторного связывания антипсихотиков и спектру побочных эффектов представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Профиль рецепторного связывания антипсихотиков

Рецепторы	ГАЛ	АМС	клоз	олз	РИСП	КВЕТ	ЗИПР	АРИП	СЕРТ
D1	+	-	+	++	+	-	+	-	++
D2	++++	++++	+	++	+++	+	+++	++++	+++
D3	+++	++	+	+	++	-	++	++	++
D4	+++	++	++	++	-	-	++	+	+
5-НТ1А	-		-	-	-	-	+++	++
5-HT1D	-		-	-	+	-	+++	+
5-НТ2А	+	-	+++	+++	++++	++	++++	+++	++++
5-НТ2С	-	-	++	++	++++	-	++++	+	++
5-НТ6	-		++	++		-	+	+
5-НТ7	-		++	-	+++	-	++	++
а1	+++	-	+++	++	+++	+++	++	+	++
а2	-	-	+	+	++	-	-	+	+
Н1	-	-	+++	+++	-	++	-	+	+
Ml	-	-	++++	+++	-	++	-	-	-

- отсутствие/минимально; + незначительное; ++ умеренное; +++ значительное; ++++ очень высокое (Miyamotо et al., 2005)

Таблица 2

Побочные эффекты антипсихотиков

Побочные эффекты	ГАЛ	АМС	клоз	олз	РИСП	КВЕТ	ЗИПР	АРИП	СЕРТ
Акатизия/ паркинсонизм	+++	0 +	0	0 +	0++	0 +	0 +	+	0 +
Поздняя дискинезия	+++	±	0	±	±	?	?	?	0 +
Припадки	+	0	++	0	0	0	0	±	±
QT интервал	+	±	±	±	±	±	+	0	++
Глюкоза-нарушения	±	±	+++	+++	++	++	0	0	+
Липиды-нарушения	±	±	+++	+++	++	++	0	0	±
Запоры	+	++	+++	++	++	+	0	0	++
Гипотензия	++	0	±	±	++	++	+	+	++
Агранулоцитоз	0	0	+	0	0	0	0	0	0
Увеличение веса	+	+	+++	+++	++	++	0 +	+	++
Гиперпро-лактинемия	+++	+++	0	±	++	±	±	0	±
Галакторея	++	++	0	0	++	0	0	0	0
Дисменорея	++	++	0	0	++	±	0	0	0
Седация	+++	0±	+++	+++	+	++	0 +	0	0
ЗНС	±	?	±	±	±	±	?	±	±

О отсутствуют; ± крайне редко; + редко <1%; ++ иногда <10%; +++ часто > 10%; ? нет данных

(Рекомендации по терапии шизофрении WFSBP, 2005)

При назначении нейролептической терапии больным практический врач должен учитывать профиль безопасности (эндокринотропные эффекты) того или иного препарата, иметь представление о проведении диагностических и коррекционных мероприятиях, которые помогут ему избежать развития НЭД или минимизировать их проявления у пациентов, что, безусловно, будет способствовать соблюдению режима терапии, улучшит комплайенс и качество жизни больных с психическими расстройствами.