Антиагулянтная система крови

Скорость образования тромба, его размеры, возможность спонтанного лизиса не только от активности факторов свертывания, но и от содержания естественных антикоагулянтов в крови и активности фибринолитической системы.

Все антикоагулянты, в зависимости от механизма действия, делятся на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Принципиальное различие между этими двумя группами состоит в том, что антикоагулянты прямого действия ингибируют процесс свертывания в результате инактивации коагулянтов уже имеющихся в крови. В связи с этим их эффект проявляется как in vivo, так и in vitro. Антикоагулянты непрямого действия оказывают эффект за счет угнетения образования в печени ряда факторов свертывания крови. Поэтому они тормозят свертывание крови только в организме.

Естественные антикоагулянты.

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III (АТ III), гепарин, кофактор II гепарина, протеин С, протеин S, тромбомодулин, альфа₂-макроглобулин и др.

АТ III - ₂-глобулин с молекулярной массой 58000, образуется в печени и эндотелиальных клетках. Гепарин – сульфатированный мукополисахарид, синтезируется в тучных клетках и базофилах крови. Молекулярная гепарина колеблется от 4000 до 40000. В большом количестве содержится в печени и легких.

АТ III инактивирует фф.IIа, IХа, Ха,XIIа, Xiа, XIIIа стимулируя образование энзимингибиторного комплекса с включением с них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима – коагулянта. Одна молекула гепарина способна “катализировать” активность 150 молекул АТ III, последовательно диссоциируя из старых (уже активированных) энзимсубстратных комплексов, гепарин вновь вступает в образование новых комплексов. Возможны следующие варианты антикоагулянтного действия:

АТ III + тромбин ------------------------- + гепарин (медленная реакция)

гепарин + тромбин --------------------- + АТ III (быстрая реакция), а у меня медленная

герапин + АТ III -------------------------- + ф.IIа (быстрая реакция)

Инактивация других протеаз-коагулянтов тоже идет в энзимсубстратных комплексах.

Суммарная гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000-3000 раз, то есть включает как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, при этом активный центр последнего становится “доступнее” для тромбина. Имеются особенности действия высокомолекулярного и низкомолекулярного гепарина-гепарин с низкой молекулярной массой значительно ускоряет связывание АТ III с Ха фактором и незначительно с тромбином, а высокомолекулярный гепарин – значительно ускоряет реакцию образования компонента АТ III-тромбин. Кофактор II гапарина – глобулин, близкий по структуре к АТ III. Кофактор II гепарина осуществляет в присутствии гепарина ингибирование только тромбина, в отличие АТIII не ингибируя другие коагулянты. На долю АТ III-гепарин и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс AT III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.

₂- макроглобулин – гликопротеин, обладающий неспецифической антипротеазной активностью. Он обратимо связывает и транспортирует ф.IIа, XIIа, Xiа, калликреин, плазмин, трипсин, хемотрипсин и протеазы острой фазы воспаления,2-макроглобулин взаимодействует с тромбином значительно медленнее, чем A III. Интересно отметить, что гепарин препятствует комплексообразованию альфа2- макроглобулина с тромбином. Максимальные концентрации этого белка отмечаются в возрасте 1-3 лет. На долю ₂ – макроглобулина приходится около 3 % общей антикоагулянтной активности крови.

Протеин С – витамин К- зависимый белок, образующийся в печени.

Антикоагулянтные свойства проявляет только активная фрома протеина С (А-ПрС). Естественным активатором ПрС является тромбин, который in vitro активирует ПрС в присутствии ионов Са**, причем процесс идет очень медленно. В организме активации ПрС осуществляется на поверхности мембран эндотелиоцитов с участием мембранного белка эндотелиальных клеток - тромбомодулина (рис.3). Протеолитическая активность комплекса тромбомодулин – ПРС значительно усиливается в присутствии другого витамин К- зависимого белка – протеина S, фосфолипидов клеточной мембраны тромбоцитов. А ПрС ингибирует неферментные факторы свертывания –Vа и VIIIа, подвергая их протеолизу.

Тромбомодулин - белок, ингибированный в состав клеточный мембраны эпителия. Он обнаружен в эндотелии макро- и микрососудов всех органов, за исключением микрососудов мозга. Тромбомодулин имеет большое сродство к тромбину и обратимо связывается с ним, при этом ионы Са²⁺ не требуются. После соединения с тромбомодулином в молекуле тромбина происходят конформационные изменения и вновь образованный комплекс проявляет в присутствии ионов Са²⁺ свойства активации ПрС. Скорость этого процесса индуцируется тромбином в 20000 раз. Тромбомодулин

Рис 3. Активация протеина С и его антикоагулянтная активность

способствует высвобождению тканевого активатора плазминогена, снижает активность ингибитора тканевого тромбопластина (антитромбопластина).

Протеин S (Пр S) – гликопротеин с ММ 70100, образуется в печени и эндотелии содержится в гранулах тромбоцитов. ПрS значительно усиливает антикоагулятное действие А-ПрС. основная функция ПрS – оптимизация связывания активного ПрС с поверхностью мембран, что катализирует протеолитическую инактивацию ф.Va и ф.VIIIa. ПрS с участием А-ПрС блокируют рецепторы тромбоцитов к фактору Ха.. Взаимодействие ПрС, тромбина, тромбомодулина и ПрS происходит при участии клеточной мембраны эндотелии, являющейся не только ареной, на которой разыгрываются события, приводящие к образованию А-ПрС и реализации соответствующего антикоагулянтного механизма, но и активным участником процесса, так как в нем образуются тромбомодулин и ПрS (рис.3 ). Помимо антикоагулянтной активности А ПрС и ПрS обладают профибринолитическим действием.

В механизме фибринолитической активности крови имеет значение инактивация ингибитора активатора плазминогена, образующего в эндотелии. Таким образом, активированная тромбином система ПрС-ПрS, с одной стороны, ингибирует гемокоагуляцию, а с другой – повышает фибринолитическую активность крови. Активация этой системы рассматривается как первичный антикоагулянтный механизм.

Естественными антикоагулянтами внешнего пути являются липопротеинассоциированный коагуляционный ингибитор – ингибитор внешнего пути свертывания, а полипротеин А и протеазный ингибитор (антитромбопластины), уменьшающие активность ф.II и VIIIа, липидный ингибитор-конкурентный ингибитор ф3 тромбоцитов, механизмы их действия находятся в стадии изучения.

Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза. К вторичным антикоагулянтам относятся:

-антитромбин – 1 (фибрин), сорбирует на своих нитях тромбин и Ха и превращающий их в неактивные формы;

-антитромбин – IV – (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;

-антитромбин VI – (продукты деградации фибрина – ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют агрегацию тромбоцитов, ф.Ха, тромбин.