Повышение функциональной активности тромбоцитов и тромбоцитозы

Повышенная наклонность тромбоцитов к адгезии и агрегации наблюдается при атеросклерозе, сахарном диабете, гипертонической болезни и других заболеваниях. Усиление агрегации тромбоцитов может быть первичным, т.е. связанным с изменением метаболизма – например, гиперпродукцией тромбоксана А₂, которая отмечается при инсулинзависимом сахарном диабете, позднем гестозе беременных, нестабильной стенокардии Принсметала, развитии злокачественных опудолей и др.

Гипергликемия, гиперлипидемия (особенно повышение уровня ЛПНП) повышаются агрегационную активность тромбоцитов и увеличивают их чувствительность к индукторам агрегации. При ИЗСД повышение агрегационной активности тромбоцитов и их чувствительности к индукторам агрегации обусловлено гликозилированием рецепторов тромбоцитов, что обеспечивает их большую реактивность, в том числе и активную адгезию к коллагену сосудистой стенки. Увеличение содержания в крови адреналина,ЛПНП, свободных жирных кислот, ф.W сопровождается значительным повышением агрегационной активности тромбоцитов. Дефицит простациклина, как основного антиагрегантного вещества, также характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов.

Рост числа тромбоцитов выше 600-700 х10⁹, как правило, сопровождается выраженной наклонностью к тромбофилии. Тромбоцитозы, отмечаемые при некоторых миелопролиферативных заболеваниях (болезнь Вакеза, миелофиброз) и как реакция на спленэктомию, дефицит железа.

Повреждения сосудистой стенки (атеросклеротический процесс, повреждение иммунными комплексами, воспаление и т.д.) приводят к снижению тромборезистентных свойств сосудистой стенки (снижению продукции простациклина, изменению количесвта антикоагулянтов на эндотелии, уменьшению электроотрицательного заряда эндотелия) и росту тромбогенных свойств ( усиление выработки тромбоксана, фактора W, высвобождения коллагена), что является условием для активации, адгезии и агрегации тромбоцитов и образования пристеночных и интрамуральных тромбов. При повышенной агрегации тромбоцитов возникает опасность образования внутрисосудистых агрегатов, нарушающих микроциркуляцию.

Для тромбогенных ситуаций, как правило, характерно снижение порога чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации, усиление спонтанной агрегации тромбоцитов в кровотоке, уменьшение продолжительности жизни циркулирующих тромбоцитов. В плазме повышается уровень внутритромбоцитарных факторов (-тромбоглобулин, антигепариновый фактор и др.), указывающий на активацию “реакции высвобождения”.

Патогенетическая коррекция функциональной активности тромбоцитов – один из эффективных способов профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

В процессе агрегации тромбоцитов выделяют две фазы – обратимую и необратимую.

Первая фаза – обратимая агрегация – образование рыхлых тромбоцитарных агрегатов из 10-15 тромбоцитов с псевдоподиями. Такие тромбоцитарные агрегаты легко разрушаются и уносятся током крови. Эти агрегаты не обеспечивают полного гемостаза. На этом этапе возможна спонтанная дезагрегация под влиянием АТФ, АМФ, аденозина, продуктов деградации фибриногена и фибрина. Наиболее выраженным дезагрегирующим действием обладает естественный ингибитор агрегации тромбоцитов – простациклин (PgI₂), образующийся преимущественно вэндотелии сосудов из циклических эндоперекисей, в том числе и тромбоцитарных, под влиянием специфического фермента простациклин-синтетазы (рис.7 ). Простациклин стимулирует аденилатциклазу тромбоцитов, что сопровождается накоплением цАМФ и ингибированием агрегации. Период полураспада простациклина около 2 мин. Простациклин обладает также вазодилятационными свойствами. В отличие от других простагландинов, простациклин не инактивируется в легких. Кроме того, легкие рассматриваются как важнейший источник PgI₂. Концентрация простациклина в крови мала, но этого вполне достаточно для предупреждения образования тромбоцитарных агрегатов в кровеносном русле и дезагрегации тромбоцитов в месте повреждения сосудов. При внутривенном введении синтетического простациклина (илопрост) частично удается разрушить свежие тромбоцитарные тромбы.

Дисбаланс между образование Рg I₂ и тромбоксана А₂ сопровождается не только нарушением регуляции агрегации тромбоцитов, но и приводит к изменению тромборезистентных свойств сосудистой стенки.

Вторая фаза – необратимая агрегация – образование тромбоцитарных агрегатов происходит при высокой концентрации веществ, вызывающих агрегацию.

В механизме агрегации тромбоцитов исключительно важную роль играют циклические эндоперекиси и тромбоксаны (рис.7).Под влиянием индукторов агрегации коллагена и тромбина активируются фосфолипаза А₂ мембраны тромбоцитов, что обеспечивает активацию процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводя к расщеплению фосфолипидов мембраны. В результате активируется арахидоновый каскад и образуются циклические эндоперекиси – простагландины (PgG₂ и H₂, PgH₂) и тромбоксаны (ТхА₂) и (ТхВ₂). PgG₂ и PgH₂ и, особенно ТхА₂ являются мощными индукторами агрегации. Под влиянием ТхА₂ ингибируется аденилатциклаза тромбоцитов, уменьшается образование цАМФ, увеличивается внутриклеточная концентрация ионов Са2⁺, активируется фосфотидилинозитидный путь гидролиза фосфолипидов мембран и происходит агрегация тромбоцитов.

Рис.7 Простациклин -тромбоксановая система тромбоцитов и эндотелия

В нормальных условиях образование тромбоцитарных циклических эндоперекисей и тромбоксанов незначительно. В механизме ограничения биосинтеза этих тромбогенных веществ ведущая роль принадлежит цАМФ, которая через систему протеинкиназ регулирует концентрацию внутриклеточного Са2⁺ и ингибирует фосфолипазу А₂. При увеличении содержания цАМФ в тромбоцитах агрегация их угнетается, а при снижении – усиливается. Активное влияние на ПОЛ и обмен тромбоцитарного цАМФ является одним из путей фармакологической коррекции агрегации тромбоцитов.

В условиях агрегации определяющая роль тромбина, который секретируется из тромбоцитов и образуется в процессе коагуляционного гемостаза, проявляется в быстрой активации необратимой агрегации тромбоцитов, которая заканчивается вязким метаморфозом. Вязкий метаморфоз – комплекс морфологических и биохимических изменений тромбоцитов, включающих образование прочных “мостиков” между тромбоцитами, увеличение проницаемости мембран, дегрануляцию и разрушение кровяных пластинок.

К основным антиагрегантным препаратам, которые уже нашли широколе клинчиеское применение, относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин, сульфинпиразон (антуран), дипиридамол (курантил), простациклин, ибустрин (индобуфен), тиклопедин (тиклид).

Ацетилсалициловая кислота. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств заключается в угнетении активности фермента циклооксигеназы, который катализирует превращение арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси. В результате этого происходит угнетение биосинтеза тромбоксана А ₂ - основного индуктора агрегации.

Антиагрегационное действие ацетисалициловой кислоты связано также с ацетилированием белков плазмы, участвующих в агрегации, и с повышением содержания в тромбоцитах цАМФ, которая активирует протеинкиназу тромбоцитарной мембраны. Кроме того, ацетилсалициловая кислота угнетает простагландинсинтетазу и тем самым уменьшает синтез тех простагландинов (H₂ , G₂), которые являются триггерами агрегации. Под влиянием ацетилсалициловой кислоты изменяется фосфолипидный состав мембран тромбоцитов, энзиматическая активность их структурных органелл, происходит фрагментация тромбоцитов.

Антиагрегационный эффект ацетилсалициловой кислоты длится не менее 3-4 суток, что обусловлено необратимым ингибированием синтеза ТхА₂ и подавлением агрегационной функции тромбоцитов. Следует учитывать, что выраженность антиагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты зависит от дозы. В более низких дозах препарат быстрее ингибирует тромбоцитарную циклооксигеназу, чем циклооксигеназу эндотелия, которая обеспечивает синтез простациклина. Следовательно, снижение синтеза простациклина приведет к увеличению агрегации тромбоцитов. Поэтому с целью антиагрегационного эффекта ацетилсалициловую кислоту следует назначать в дозе 2-4 мг на 1 кг массы тела, которая в основном ингибирует агрегацию тромбоцитов и очень мало изменяет антиагрегационные свойства сосудов.

Применяется ацетилсалициловая кислота для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, тромбозах вен и артерий, при острых сосудистых энцефалопатиях. Кроме того, она отчетливо предупреждает развитие и выраженность микроциркуляторных нарушений у больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов и тромбоцитозом.

Два больших проспективных исследования были проведены для оценки применения аспирина в течение 4-5 лет для первичной профилактики смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, то есть для предотвращения первого инфаркта миокарда. Было показано, что соотношение риска и пользы аспирина в качестве профилактического препарата, не вполне очевидно при гипертензии или язвенной болезни. Мета-анализ многих опубликованных исследований аспирина и других антитромбоцитарных средств подтверждает ценность этих мер при вторичной профилактике сосудистых осложнений у пациентов с ИБС в анамнезе. Назначается в течение нескольких недель в дозах 200-300 мг в сутки. Весьма важно, что ацетилсалициловая кислота блокирует агрегацию тромбоцитов в течение нескольких суток, в то время как ее влияние на эндотелий продолжается не более суток. Следовательно, для получения хорошего клинического эффекта препарат необходимо назначать не ежедневно, а через 3-4 дня. Отчетливый терапевтический эффект отмечается при приеме ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 200-300 мг. При назначении в больших дозах (1,0-2,0 г в день) возникает реальная опасность геморрагических осложнений. Выявлена различная чувствительность больных к ацетилсалициловой кислоте. Обычно доза 0,5 г снижает агрегацию тромбоцитов на 40-50%, у больных с повышенной чувствительностью эта же доза угнетает агрегацию на 80-90% и даже полностью подавляет ее, а у больных с пониженной чувствительностью антиагрегационный эффект может отсутствовать.

В последние годы отмечается тенденция к назначению аспирина, особенно с профилактической целью, не более 0,3 г в сутки.

Побочными эффектами при длительном назначении ацетилсалициловой кислоты являются диспептические расстройства и обострение язвенной болезни, гастритов. С особой осторожностью в больших дозах ее следует назначать лицам пожилого возраста.

Сульфинпиразон (антуран) – препарат, который наряду с антиагрегационным действием обладает и антиподагрическим эффектом за счет усиления выведения мочевой кислоты. Механизм антиагрегационного действия сульфинпиразона сходен с механизмом действия ацетилсалициловой кислоты и заключается в угнетении синтеза тромбоксана А₂. Однако сульфинпиразон в меньшей степени влияет на биосинтез простациклина в сосудистой стенке. Кроме того, сульфинпиразон обладает протективным действием в отношении эндотелия сосудов и угнетает реакции высвобождения АДФ, что приводит к торможению обратимой фазы агрегации.

Угнетающее действие препарата на агрегацию тромбоцитов сохраняется до 72 часов. В крови до 95% препарата связывается с белками, время его полужизни (Т_0,5) составляет около 4 часов. Применяется антуран для лечения и профилактики венозных тромбозов, он препятствует тромбозу шунтов у пациентов с артерио-венозным анастомозом при хроническом гемодиализе. Сульфинпиразон более активен, чем ацетисалициловая кислота у больных с инфарктом миокарда, но менее эффективен при нарушениях мозгового кровообращения.

Назначается в дозе 200 мг 3-4 раза в день. Лечение курсовое. Длительность курса до 1-1,5 месяцев. Побочными эффектами препарата следует считать диспептические расстройства, обострение язвенной болезни и гастритов.

Дипиридамол (курантил) – известен как коронарорасширяющее средство, применяемое для лечения ишемической болезни сердца.

Механизм антиагрегационного действия дипиридамола основан на торможении реакции высвобождения АДФ, В отличие от предыдущих препаратов, это торможение происходит за счет угнетения активности фосфодиэстеразы и увеличения содержания циклической АМФ, что приводит к ингибированию фосфолипазы А₂. Антиагрегационное действие дипирадамола существенным образом зависит от содержания в плазме простациклина. Поэтому дипиридамол более активен iv vitro, чем in vivo.

Кроме того, дипиридамол уменьшает разрушение и захват тромбоцитами аденозина, который является антагонистом АДФ – одного из индукторов агрегации. Дипиридамол уменьшает поглощение серотонина тромбоцитами и тормозит их агрегацию, вызванную адреналином и коллагеном. Исходя из механизмов действия, очевидна целесообразность сочетания дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой. При этом суммируется их угнетающее действие на синтез цАМФ в тромбоцитах, что усиливает торможение агрегации тромбоцитов и увеличивает дезагрегацию.

Применяется препарат по тем же показаниям, что и рассмотренные выше антиагреганты, но более эффективен при лечении инфаркта миокарда, постоперационных тромбозов (в сочетании с гепарином), при профилактике тромбоэмболических осложнений при экстракорпоральном кровообращении в сердечно-сосудистой хирургии. Имеются данные, что дипиридамол в сочетании с антикоагулянтами улучшает прогноз при прогрессирующем гломерулонефрите, В детской практике дипиридамол (иногда в сочетании с гепарином) эффективен при лечении синдрома ДВС.

Назначается препарат в суточной дозе 300 мг. Однако клинический эффект может проявляться при применении в дозе 100-150 мг в сутки. Лечение дипиридамолом при назначении его в оптимальной суточной дозе продолжается в течение 4-6 недель.

Побочными эффектами дипиридамола, обычно возникающими при длительном его применении, являются головокружение, головные боли и диспептические расстройства. В редких случаях возникает рвота.

Простациклин является наиболее сильным из известных ингибиторов агрегации тромбоцитов. В отличие от других препаратов антиагрегационное действие простациклина не связано с уменьшением биосинтеза ТхА₂, а обусловлено воздействием на специальные простациклиновые рецепторы тромбоцитов, в результате чего увеличивается активность аденилациклазы и содержание цАМФ в тромбоцитах. В отличие от других простагландинов простациклин не разрушается в легких, более того, в сосудах легких происходит его активный биосинтез, о чем сказано выше. Поэтому при внутривенном введении простациклина эффект его более длителен. Наряду с антиагрегантным действием простациклин является активным вазодилататором. Действуя через систему аденилатциклаза – цАМФ, он, в конечном счете, способствует уменьшению содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудов и снижению тонуса, Препарат расширяет мезентериальные сосуды, сосуды сердца, мозга, почек, скелетных мышц.

Применяется препарат для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Однако он не стоек и быстро разрушается в организме. Поэтому наиболее эффективен в острых ситуациях, например, при инфаркте миокарда, транзиторном нарушении мозгового кровообращения, операциях артерио-венозного и аортокоронарного шунтирования, Кроме того, простациклин способствует заживлению трофических язв, что, по-видимому, связано с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Простациклин обычно вводят внутривенно, капельно (2-20 нг на 1 кг в мин), в течение 40-60 минут 5-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен, однако у некоторых больных могут возникать тошнота, слабость и снижение артериального давления. В связи с высокой активностью простациклина передозировка его весьма опасна.

Ибустрин (индобуфен) является одним из новых антиагрегантных средств. Препарат ингибирует циклооксигеназу, тромбоксансинтетазу и уменьшает образование тромбоксана А₂. Препарат угнетает адгезию тромбоцитов, ингибируе агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, арахидоновой кислотой и адреналином. Ибустрин также предотвращает внезапное повышение агрегации у лиц с усиленной агрегационной активностью тромбоцитов. Препарат не влияет на факторы свертывания крови.

Назначается препарат при таких состояниях, как ишемические церебрососудистые и сердечные заболевания атеросклеротического генеза, венозном тромбозе, а также для профилактики тромбообразования при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Применяется ибустрин в дозах 200-400 мг в день после еды. Для пожилых пациентов (старше 65 лет) дневная доза – 100-200 мг в день, Препарат может вводиться per os и парэнтерально. Ибустрин малотоксичен, в отдельных случаях возможные аллергические реакции, диспептические расстройства, кровоточивость десен.

Тиклопедин (тиклид) - является также одним из специфических антиагрегантных средств. Согласно современным данным, тиклид действует в основном на мембрану тромбоцитов и препятствует образованию межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков. Антиагрегантное его действие, в отличие от других, не связано с влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты и обусловлено ингибированием АДФ-индуцированной агрегации, Кроме того, тиклид в большей степени, чем другие препараты, угнетает адгезию тромбоцитов. Наряду с антитромбоцитарным действием тиклид улучшает реологические свойства крови – снижает вязкость плазмы, действуя на фибриноген, увеличивает деформабильность эритроцитов.

Ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдается уже через 2 часа после применения тиклида, и этот эффект сохраняется в течение нескольких дней. Препарат метаболизируется в печени, при этом образуются активные метаболиты, с которыми и связывают антиагрегационный эффект препарата. Поэтому он более эффективен после энтерального, чем парэнтерального введения, и этим объясняется низкая антиагрегационная активнсоть in vitro.

Применяется тиклид для профилактики и лечения тромбоза коронарных, церебральных и периферических сосудов, антиопатиях различного генеза, экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе. Тиклид целесообразно сочетать с антикоагулянтными прямого и непрямого действия. Однако тиколид с осторожностью должен комбинироваться с аспирином и сульфинпиразоном, поскольку возникает опасность потенцирования их эффекта, что связано с различиями в механизме действия. При этом может наблюдаться кровоточивость.

Выпускается тиклид в таблетках по 250 мг и назначается по 2 таблетки в день (утром и вечером) во время приема пищи. Препарат малотоксичен. В качестве побочных эффектов описаны: нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, анорексия, иногда диарея), аллергические реакции, в редких случаях нарушения функции печени (желтуха), а также возможны агранулоцитоз и тромбоцитопения. Главной опасностью при лечении тиклидом является возникновение геморрагий, вероятность которых резко возрастает при сочетании тиклида с антикоагулянтами прямого и непрямого действия и другими антиагрегантными средставами.

Декстраны представляют собой пример глюкозы. В зависимости от молекулярного веса различают несколько разновидностей. Наиболее широко применяются два вида: декстран-40 и декстран-70 (молекулярный вес соответственно 40 000 и 70 000).

Механизм действия сводится к изменению свойств мембраны тромбоцитов, в результате чего нарушается их взаимодействие с эндотелием сосудов. Декстран-70 также угнетает реакцию высвобождения эндогенной АДФ и реакцию агрегации. Под влиянием декстрана могут образовываться микроагрегаты тромбоцитов, резистентные к дальнейшей агрегации.

Применяется декстран для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений, для профилактикки постоперационных венозных тромбозов и лечения тромбофлебитов беременных. Назначается декстран внутривенно. Декстран-70 в 6 или 10%, а декстран-40 в 10% концентрациях.

Реополиглюкин, представляющий собой 10% раствор декстрана с молекулярным весом 40000, обладает отчетливым дегарегационным действием. Он тормозит не только агрегацию тромбоцитов, но и эритроцитов. Этот эффект особенно хорошо выражен при комбинированном применении реополиглюкина с гепарином. В связи с этим в клинике представляется опасным введение реополиглюкина как плазмозамещающего на фоне кровотечения (аборты и др.).

Следует отметить, что антиагрегационным свойством обладает и целый ряд других препаратов, увеличивающих содержание цАМФ в тромбоцитах (папаверин, теофиллин), стабилизирующих мембраны и уменьшающих освобождение тромбоцитарных индукторов агрегации (местные анестетики, фенотиазины, трициклические антидепрессанты), а также вещества, связывающие кальций (Na₂ЭДТА, цитрат натрия). Однако эти препараты как антитромбоцитарные средства в клинике практически не применяются.