Фармакокинетика (общая)

Антикоагулянты непрямого действия в целом хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Проявляются антикоагулянты в плазме в среднем через 40-60 минут после приема. Время достижения их максимальной концентрации в крови зависит от дозы и при оптимальной терапевтической дозе варьирует у отдельных препаратов от 24 до 60 часов. В крови эти препараты (от 90 до 99%) связываются с альбуминной фракцией белков плазмы. Уровень содержания антикоагулянтов в плазме колеблется в диапазоне от 5 до 100 мкг/л. После однократного приема препаратов в оптимальной терапевтической дозе концентрация свободных, не связанных с белками, антикоагулянтов из плазмы происходит по экспоненте. Период полураспада колеблется в зависимости от препарата от 2,5 до 160 часов. Характерно, что продолжительность клинического эффекта у многих препаратов пропорциональна их периоду полураспада в плазме.

Отчетливое угнетение синтеза ряда факторов свертывания крови происходит только при достижении определенного критического уровня содержания антикоагулянтов в плазме. Так, терапевтический эффект дикумарина начинает проявляться, если его концентрация в крови превышает 10 мкг/л.

Антикоагулянты непрямого действия хорошо проникают через клеточные мембраны и распределяются во многих органах и тканях. В большом количестве они содержаться в легких, печени, почках, селезенке. Антикоагулянты хорошо проникают через плаценту. Это обстоятельство имеет определяющее значение при назначении антикоагулянтов в последнем триместре беременности. Поскольку у новорожденных исходный уровень протромбина значительно ниже, чем у взрослых, то особую опасность представляет его дальнейшее снижение в результате действия антикоагулянтов, назначаемых матери в предродовом периоде. Следует также помнить, что антикоагулянты выделяются в молоко матери.

Превращение антикоагулянтов происходит в печени под влиянием малоидентифицированных энзимов печеночного эндоплазматического ретикулума. Метаболизм отдельных препаратов, различаясь в деталях, в целом сводится к гидролизу с образованием неактивных продуктов. Метаболиты имеют очень небольшой гипопротромбинетический эффект и обнаруживаются в виде глюкуронидных соединений в плазме и желчи. Метаболизируются антикоагулянты непрямого действия полностью. Выводятся через почки и желудочно-кишечный тракт.

Сравнительная характеристика отдельных препаратов

Антикоагулянты непрямого действия отличаются по активности, скорости всасывания, быстроте наступления и длительности действия.

Варфарин – это самый надежный препарат этой группы, и другие родственные ему средства почти не применяются в США и странах Европы.

Варфарин обычно назначают в виде натриевой соли, имеющей 100% биодоступность. Более 99% рацемической смеси варфарина связывается с альбумином плазмы, что может быть причиной небольшого объема распределения (захват альбумином), долгим периодом полужизни в плазме (36 часов) и незначительной экскрецией неизмененной формы с мочой. Варфарин, применяемый в клинике, является рацемической смесью, состоящей из равных количеств двух оптических изомеров. Левовращающий S-варфарин в 4 раза сильнее правовращающего R-варфарина. Это полезно знать для понимания стереоселективных взаимодействий варфарина и некоторых других препаратов.

Для S формы Т_0,5 равен 32 часам, а для R-формы Т_0,5 – 54 часа. Он быстро и хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Действие варфарина начинается отсроченно, через 8-12 часов. Максимальная выраженность эффекта 36-72 часа.

Чувствительность к варфарину варьирует, поэтому следует индивидуально коррегировать дозу. Ранее первая доза варфарина составляла 30 мг, но она оказалась неоправданно высокой, поскольку увеличивала риск кровотечения. Лечение варфарином следует начинать с малых доз 10 мг. Начальная коррекция протромбинового времени занимает около недели, что обычно достигается переходом на поддерживающую дозу 5-7 мг/сутки.

Неодикумарин оказывает быстрое, но не продолжительное действие. Препарат хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Период полураспада (Т_0,5) составляет 2,5 часа, максимальный эффект наблюдается через 18-30 часов, продолжительность действия препарата до 2-3 дней. Неодикумарин быстро разрушается – в среднем в час метаболизируется около 25% принятой дозы. Малые дозы препарата метаболизируется значительно быстрее, поэтому период полураспада и длительность действия неодикумарина зависят от дозы.

Фепромарон (маркумар) – отличительной его особенностью является большая длительность действия – до 7-14 дней. Однако кумулятивный эффект выражен меньше, чем у диукумарина и нафарина, а антикоагулянтная активность выражена сильнее. Феномарон является препаратом выбора для продолжительной антикоагулянтной терапии. Однако он медленно всасывается Т_0,5 составляет 160 часов, максимальная выраженность эффекта проявляется на 2-3 сутки.

Синкумар обладает небольшой длительностью действия и незначительной кумуляцией. Препарат быстро и полно всасывается, 95-97% связывается с белками плазмы, Т_0,5 составляет 24 часа, наибольший эффект развивается через 36-48 часов. Однако индивидуальная чувствительность к синкумарину достаточно вариабельна, и следует учитывать возможность повышенной чувствительности. Синкумарин обладает умеренным мочегонным действием и может выводиться почками в неизменном виде.

Фенилин – очень хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 90% от принятой дозы связывается с белками плазмы. Т₀,₅ – около 5 часов, максимальная выраженность эффекта – через 24-48 часов, длительность 1-3 дня. Уменьшение содержания факторов свертывания крови происходит уже через 8-10 часов. Кумулятивный эффект фенилина сильнее по сравнению с фепромароном и неодикумарином. Метаболитический путь разрушения фенилина до конца не ясен. Выделяется в виде метаболитов (энольные формы) почками, что способствует окрашиванию мочи в розовый цвет.

Омефин – по основным фармакологическим свойствам близок к фенилину, но Т_0,5 составляет 12 часов; наибольший эффект развивается через 12-20 часов и длится до 4-5 дней. Омефин действует быстрее, но более продолжительно чем неодикумарин и фенилин. Кумулятивный эффект выражен меньше, чем у фенилина; после отмены омефина протромбиновый индекс остается сниженным в течение нескольких дней.