1.5. Специфические механизмы регуляции рН ликвора и мозга

КЩР мозга и омывающей его цереброспинальной жидкости (ликвора) мало зависит от изменений рН других систем организма. Это обособление полезно, так как кислотность вне- и внутриклеточной жидкости является фактором, регулирующим метаболизм мозга и нейронную активность. Многочисленные исследования показали высокую степень надежности контроля рН ликвора при острых и хронических нарушениях КЩР в организме, сопровождающих различные заболевания человека. В физиологических условиях ликвор имеет более кислую реакцию (рН 7,35), чем плазма артериальной крови. Гомеостаз рН жидких сред мозга поддерживается с помощью множества отрицательных обратных связей. Он зависит, с одной стороны, от общих механизмов, регулирующих рН жидких сред организма, а с другой - от механизмов, специфических для мозга. Среди последних особенно важная роль принадлежит, по-видимому, трем специфическим системам. Одна из них связана с избирательной проницаемостью ГЭБ для различных веществ, вторая - с природой транспортных механизмов,

15

расположенных между кровью и внеклеточными жидкостями мозга, а третья - с компенсаторными сдвигами обмена веществ.

1) Избирательная проницаемость ГЭБ. Этот барьер представляет собой систему, поддерживающую избирательное поступление веществ из крови в мозг и обратно, что создает условия для относительной независимости обмена веществ в мозге. Анатомически ГЭБ состоит из эндотелия капилляров с подлежащей базальной мембраной и клетками нейроглии. Существует избирательная проницаемость ГЭБ для различных веществ: низкая для Н⁺ и НСО₃^- и высокая для СО₂ (M. Bredbury, 1979).

2) Траспортные механизмы контроля за постоянством рН ликвора. Транспортные системы играют решающую роль в регуляции рН внеклеточных жидкостей головного мозга. Целенаправленный активный транспорт ионов Н⁺ и НСО₃^- осуществляется таким образом, чтобы при метаболическом ацидозе удерживать НСО₃^- в ликворе на значительно более высоком уровне, а при метаболическом алкалозе - на гораздо меньшем уровне, чем в плазме крови. По мнению многих авторов (R.A. Mitchell et al., 1965), фактором, определяющим пассивное движение ионов, является не градиент его концетрации, а электрохимический потенциал ионов, который существенное влияет на величину разности потенциалов ГЭБ. Электрохимический потенциал (ЭП) для иона водорода связан простым соотношением с рН и электрической разностью потенциалов (Е) на границе ГЭБ.

ЭП = 61,5 (рН плазмы - рН ликвора) + Е.

Измеренная в экспериментальных условиях разность потенциалов на границе ГЭБ составляет в среднем 4 мВ. Это положительное в большинстве случаев значение разности потенциалов крови по отношению к ликвору относят за счет непрерывной продукции мозговой тканью кислот, главным образом лактата и углекислоты. При этом кислоты не накапливаются, поскольку имеет место постоянная утечка ионов водорода из внеклеточной жидкости головного мозга в кровь. Уровень разности потенциалов не является пассивной величиной, но в соответствии с гипотезой B. Siesjo, A. Kjallquist (1968), играет активную роль в поддержании КЩР. Колебания потенциала при изменении рН артериальной крови происходят таким образом, чтобы сохранить рН ликвора на постоянном уровне.

3) Компенсаторные сдвиги обмена веществ. Мощным механизмом, затрагивающим все жидкие среды головного мозга, особенно при алкалозе, является сдвиг метаболизма, приводящий к изменению продукции кислых метаболитов, в частности молочной кислоты. Этот сдвиг имеет такой характер, что изменение продукции кислоты стремится предупредить нарушение рН внутриклеточной

16

жидкости и, по-видимому, прежде всего связан с активацией гликолиза при алкалозе.

При ацидозе происходит активация угольной ангидразы на уровне кровь\мозг и кровь\ЦСЖ, при этом в глиальных клетках HCO₃^- замещает Cl^-, и уровень HCO₃^- во внеклеточной жидкости снижается.

Однако при патологии эти механизмы могут оказаться недостаточными. В частности, при циррозе печени наблюдаются снижение потребления кислорода, интенсификация гликолиза, и увеличение поступления глюкозы в мозг. Это приводит к развитию ацидоза и ухудшению деятельности мозга, что можно видеть при анализе ЭЭГ. (J. Papenberg et al., 1975).

1.6. Взаимосвязь между функциональной активностью мозга, энергообеспечением, рН и кровотоком.

Значительная доля всей расходуемой мозгом энергии идет на создание и поддержание мембранных потенциалов нервных и глиальных клеток, а также на транспорт веществ через ГЭБ. Генерация всех видов мембранных потенциалов связана с энергозатратами, необходимыми для создания и поддержания ионных градиентов и функционирования ионных насосов (G. Siebert, 1986).

При повышении функциональной активности мозга усиливается церебральный энергообмен: энергопотребление глюкозы нарастает, в результате ее аэробного и анаэробного окисления усиливается продукция НСО₃^- и лактата, что требует увеличение локального мозгового кровотока.

Главным фактором, вызывающим повышение локального мозгового кровотока, является накопление в межклеточном пространстве ионов калия, под влиянием которых расширяются мелкие мозговые сосуды. Содержание ионов калия в межклеточной жидкости повышается при деполяризации нервных клеток и глии, возникающей в результате увеличения нейронной активности. Ионы водорода, концентрация которых увеличивается с ростом функциональной активности мозга за счет образования НСО₃^- и лактата при аэробном и анаэробном окислении глюкозы, также способствуют увеличению локального мозгового кровотока (А.Р. Шахнович, 1980). В онтогенезе обе системы (потребления глюкозы и локального кровотока) развиваются независимо друг от друга (S.I. Rapoport et al., 1981).

У экспериментальных животных после 1–2-секундной фотостимуляции происходит сдвиг рН межклеточной жидкости мозга в щелочную сторону (по-видимому, в связи с компенсаторным нарастанием кровотока и вымыванием ионов Н⁺), а через 10-15 с - в кислую. Ацидоз достигает максимума после прекращения

17

стимуляции и поддерживается до 4-5 минут. Причиной ацидоза является накопление лактата и других кислых продуктов обмена. При эпилептических судорогах на начальном этапе возникает алкалоз за счет вымывания ионов водорода усиленным мозговым кровотоком, а затем развивается стойкий ацидоз, причем сдвиг рН достигает 0,2 ед. (А.Р. Шахнович, 1980).

С помощью ЯМР-спектроскопии показано, что продолжительная активация мозга человека сопровождается его закислением. Изменение потребления глюкозы, продукции лактата и оксигенации крови измерялось при продолжительной нейрональной стимуляции (4-6 мин) в первичной зрительной коре. Снижение уровня глюкозы в связи с увеличением ее потребления сопровождалось преходящим увеличением лактата через 2,5 мин от начала стимуляции. Быстро возникшая гипероксигнация крови указывала на разобщение кровотока и окислительного метаболизма, которые возвращался к нормальному соответствию уже через 3 мин. Таким образом, начальное бескислородное превращение глюкозы при функциональной активации постепенно переходит в аэробное окисление при этом интенсивность кровотока и потребления кислорода устанавливается на новом, более высоком уровне (J. Frahm et al., 1996).

Многие авторы указывают на увеличение роли гликолиза при повышении функциональной активности мозга. Концентрация лактата в мозге предполагается стабильной за исключением рассогласования между гликолизом и дыханием, которое наблюдается при существенных нагрузках. Используя ЯМР-спектроскопию, которая позволяет измерять лактат in vivo, регистрировали повышение лактата на 0,3-0,9 мM в зрительной коре у человека при фотостимуляции. Максимум роста наблюдался в течение первых минут стимуляции, после чего, несмотря на ее продолжение, концентрация лактата снижалась. Эти результаты согласуются с преходящим преобладанием гликолиза над аэробным окислением в зрительной коре, которое наблюдается в норме при физиологическом диапазоне фотостимуляции (J. Prichard et al., 1991).

Уменьшение функциональной активности мозга сопровождается снижением локального мозгового кровотока и потребления глюкозы, в то время как рН повышается. Такие изменения происходят под действием седативных препаратов, при наркозе и т.д. (J. Blacklock et al., 1987; N. Foster et al., 1987).

Вне- и внутриклеточный рН взаимосвязаны. Так, при активации гиппокампальных пирамидных нейронов подъем внутриклеточного Ca²⁺, связанный с деполяризацией, сопровождается заметным падением внутриклеточного pH в этих нейронах. Такое закисление вызывается обменом внутриклеточного Са²⁺ на экстраклеточные протоны через механизм Ca²⁺/H⁺-насоса. Мощное нейромодулирующее действие H⁺ увеличивает возможности изме

18

нений возбудимости и синаптической пластичности (S. Trapp et al., 1996).

При усилении активности нейронов изменение кислотно-щелочного баланса определенным образом связано с использованием макроэргических фосфатов. Уже в первые секунды повышения функциональной активности снижение фосфокреатинина наблюдается у всех испытуемых при наличии или отсутствии изменения pH. Короткая фазическая нервная активность в соответствии с теоретическими расчетами требует большего количества энергии, по крайней мере, в трое превышающего исходный уровень потребления. В течение короткой активации сосудистые реакции предшествуют значительному снижению содержания внутриклеточных макроэргических фосфатов. При увеличении длительности стимуляции количество требуемой энергии снижается. Уровень фосфатов возвращается к норме параллельно восстановлению сосудистых реакций (M. Rango et al., 1997).

Чувствительность многих ионных каналов к протонам, их модуляция с помощью pH может воздействовать на функциональную активность мозга, особенно когда сдвиг pH достаточно большой и быстрый. Показано, что внутринейрональный ацидоз подавляет функциональную активность гиппокампальных нейронов (U. Bonnet et al., 2000). При измерении pH ион-селективными электродами была обнаружена заметная клеточная и региональная вариабельность активности, зависящая от рН сдвига. Существуют предположения, что внеклеточный рН регулируется глиальными клетками, лигандозависимыми ионными каналами, а также внутри- и внеклеточной угольной ангидразой (M. Chesler, K. Kaila , 1992).

В условиях патологии ацидоз может развиваться и при низкой функциональной активности нервной ткани. Например, при органических заболеваниях ЦНС изменение кислотно-щелочного баланса определяется характером и тяжестью патологического процесса. Как правило, при менингитах возникает стойкий церебральный ацидоз. При церебральных опухолях в мозге наблюдается генерализованный ацидоз мозга, но в области опухоли - алкалоз. При церебральной ишемии характерно развитие ацидоза. Если в норме снижение рН связано с повышением функциональной активности мозга, энергетического обмена и локального мозгового кровотока, то при патологии лактоацидоз, как правило, связан с низким мозговым кровотоком и переходом на гликолитический путь обмена.

Изменение рH оказывает влияние на многие метаболические процессы. Даже мягкий ацидоз нарушает работу дыхательной цепи митохондрий, в результате чего в усиливается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клетку (H. Nohl,

19

V. Koltover, 1994). Более выраженный ацидоз (pH 6,5) вызывает гибель нейронов путем некроза или апоптоза - запрограмированной клеточной смерти (D. Ding et al., 2000). Ацидоз способствует образованию малорастворимого амилоидного протеина, нарушая нормальный метаболизм белка-предшественника амилоида, что играет роль в патогенезе болезни Альцгеймера (G.J. Brewer, 1997). (Подробнее см. раздел 7.3 «Энергетический обмен мозга при болезни Альцгеймера»).