5.2. Церебральный энергетический обмен в среднем возрасте

У здоровых испытуемых среднего возраста в состоянии спокойного бодрствования интенсивность мозгового кровотока неодинакова в различных отделах мозга. При исследовании ЛМК с помощью метода клиренса ксенона-133 показано, что мозговой кровоток

72

имеет гиперфронтальное распределение (D. Ingvar, 1975). В лобных областях, расположенных впереди центральной и сильвиевой борозды, мозговой кровоток приблизительно в два раза выше, чем в теменных, височных и затылочных отделах коры. В нижне-лобной области интенсивность кровотока меньше, чем в лобной.

При произнесении слов вслух и про себя в левой височной области кровоток повышается больше, чем в правой. В то же время в некоторых исследованиях обнаружено, что у людей, не получивших каких-либо заданий, ЛМК преобладает в правом полушарии. Авторы связывают это с эмоциональной активацией вследствие участия в эксперименте (K. Rootwelt et al., 1986).

Однако при изучении мозгового кровотока с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) ряд авторов не подтвердил наличие гиперфронтального распределения мозгового кровотока (I. Podreka et al., 1989). Было найдено, что наиболее высокий уровень кровотока имеет место в затылочных областях, ЛМК меньше в лобных, височных и теменных отделах коры.

Во многих исследованиях обнаружено, что кровоток в коре мозга у женщин несколько выше, чем у мужчин (I. Podreka et al., 1989; R. Gur et al., 1993). Различия в уровне кровотока и гематокрита примерно соответствуют друг другу (S. Dybevold et al., 1986). Некоторые авторы, напротив, выявили, что ЛМК в префронтальных и височных областях у мужчин выше, чем у женщин (M. George et al., 1996).

Исследовались также различия между мужчинами и женщинами по уровню потребления глюкозы мозгом. Полученные результаты неоднозначны. Во многих исследованиях такие различия найдены не были (J. Hatazawa et al., 1987; S. Miura et al., 1990; N. Azari et al.; 1992), в то время как в ряде других работ выявлен более высокий уровень потребления глюкозы у женщин (L. Baxter et al., 1987). Авторы связывают такие отличия с высоким уровнем эстрогенов, так как женщины были обследованы в период от 5 до 15 дня менструального цикла.

R. Gur et al. (1995) при обследовании взрослых здоровых испытуемых обнаружили, что в состоянии спокойного бодрствования уровень потребления глюкозы и у мужчин, и у женщин выше в ассоциативных областях слева, а в лимбических отделах височной доли - справа. У мужчин в лимбических отделах височной доли метаболизм выше, а в поясной извилине ниже, чем у женщин.

N. Azari et al. (1995) показали, что у женщин преобладают межполушарные корреляции между уровнем потребления глюкозы в различных областях, а у мужчин - внутриполушарные корреляции.

73

5.3. Церебральный энергетический обмен при старении

Целостность церебральной сосудистой системы является одним из решающих факторов для сохранности когнитивных функций человека в зрелом возрасте и при старении. Имеются серьезные доказательства того, что цереброваскулярные функции снижаются при старении. Многие авторы показали возрастозависимое ухудшение кровотока из-за атеросклероза и потери иннервации базальной поверхности артерий мозга.

Локальный кровоток в коре мозга снижается уже в возрасте 40-50 лет по сравнению с его уровнем в 20–22 года (W. Obrist et al., 1975; I. Jibiki, 1993). При обследовании здоровых людей в возрасте от 20 до 59 лет M. Devous et al., (1986) нашли возрастозависимое снижение кровотока (наклон кривой зависимости кровотока от возраста: –0,33 мл^.мин^.100г/год). Аналогичная динамика кровоснабжения мозга при старении наблюдается и у животных (S. Rapoport et al., 1981).

Главные изменения транспортной функции ГЭБ при старении связаны с перестройкой в составе соединительной ткани и гладкой мускулатуры больших сосудистых стенок, утолщением сосудистой базальной мембраны, утоньшением эндотелия, увеличением перицитарной глии и потерей эндотелиальных митохондрий. Эти изменения, в целом, влекут за собой глубокие нарушения в микрососудах, включение посторонних веществ в базальную мембрану и изменения в образующих ее специфических белках и липидах. При старении развиваются фокальные и преходящие бреши в ГЭБ. Таким образом, нейрональные популяции в определенном регионе мозга становятся уязвимыми. В пожилом и старческом возрасте также усиливается действие протеолитических ферментов на базальную мембрану, которое увеличивает проницаемость ГЭБ при росте трансцеллюлярной транспортной активности эндотелиальных клеток (A. Robert et al., 1997 ).

В то же время для ряда веществ проницаемость ГЭБ при старении снижается. Обнаружено уменьшение транспорта гексозы и бутирата, холина и трийодтиронина. Транспорт большинства нейтральных и основных аминокислот стабилен при старении. Однако транспорт метионина, оцененный с помощью ПЭТ, у человека уменьшается с возрастом, начиная с 5 лет (r = -0,71, p<0,05) (L. O'Tuama et al., 1991). Потенциальный механизм возрастозависимых изменений связан с нарастанием количества артериовенозных анастомозов, что лишает некоторые отделы мозга достаточного питания. Изменения в микрососудах обусловлены также перестройкой белкового состава и накоплением продуктов перекисного окисления липидов вместе с изменением вязкости мембраны изолированных микрососудов. От интенсивности энергети

74

ческого обмена зависит концентрация моноаминовых и пуриновых метаболитов и продуктов обмена норадреналина; последние оказывают сильное влияние на проницаемость ГЭБ (F. Niklasson, H. Agren, 1984). При старении изменяется также нейротрансмиттерная регуляция ЛМК. Медиаторная активность, особенно бета-адренергических нейротрансмиттеров, значительно уменьшается в церебральных микрососудах при старении (A. Mooradian, 1992). Многие нейротрансмиттеры плохо проходят через эндотелиальную мембрану и накапливаются внутри эндотелия капилляров головного мозга. Стенки капилляров в норме содержат ДОПА-декарбоксилазу и моноаминоксидазу, которые расщепляют нейротрансмиттеры, действующие на сосуды (B. Folkov, E. Neil, 1971). При старении этот механизм нарушается. Ухудшение функций ГЭБ серьезно сказывается на деятельности головного мозга: в частности, при таких нарушениях закономерно увеличивается медленная ритмика ЭЭГ (F. Niklasson, H. Agren, 1984).

Наряду с сосудистой системой стареет и циркуляторная система цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При этом хориоидное сплетение кальцифицируется, оборот ЦСЖ уменьшается. Арахноидальная мембрана утолщается, и как следствие происходит загрязнение ЦСЖ различными метаболитами (E. Rubenstein, 1998).

На проницаемость ГЭБ могут влиять вещества, находящиеся в крови, а также кислотность крови. При старении рН крови снижается (L. Frassetto, A. Sebastian, 1996), что приводит к изменению поступления некоторых веществ из крови в мозг и в ЦСЖ. Показано, что когда крысам давали препараты, снижающие рН крови, поступление меченого натрия в хориоидное сплетение и ЦСЖ уменьшалось. Кислые соли вводили интраперитониально крысам с удаленными почками и определяли скорость поступления меченого натрия в различные отделы мозга и в ЦСЖ. Выраженный ацидоз (pH артериальной крови 7,2), вызванный инъекцией соляной кислоты, снижал скорость поступления натрия как в ЦСЖ, так и в ткани мозга примерно на 25%, в то время, как мягкий ацидоз (pH 7,3) от инъекции NH₄Cl уменьшал поступление натрия в мозг на 18%, а в ЦСЖ на 10%. (V. Murphy, C. Johanson, 1989).

Итак, хотя, в целом, при старении транспорт ряда веществ в мозг несколько снижается из-за увеличения сосудистого сопротивления, вызванного атеросклерозом, появления артерио-венозных анастомозов и изменения проницаемости ГЭБ, основные вещества беспрепятственно доходят до клеток нервной ткани.

Cредний уровень метаболизма кислорода достоверно снижается при старении. С возрастом этот показатель значительно уменьшается в больших полушариях, причем в большей степени в левом полушарии. Особенно заметное уменьшение метаболизма O₂ наблюдается в области левого хвостатого ядра. (T. Yamaguchi et al,

75

1986). Закономерность настолько характерна, что в некоторых случаях скорость поглощения О₂ используется для определения биологического возраста.

Большое количество работ, посвященных возрастной динамике энергетического метаболизма мозга, связано с изучением обмена глюкозы. По мнению S. Hoyer (1995), глюкоза занимает центральное место в церебральном метаболизме. Она вносит вклад в синтез ATФ и нейромедиаторов: ацетилхолина, глутамата, аспартата, GABA и глицина. Метаболизм глюкозы в нейронах контролируется инсулином и его антагонистом кортизолом через усиление и десенситизацию инсулиновых рецепторов (S. Vannucci et al., 1994).

Нормальное старение мозга млекопитающих связано с рядом генетических изменений метаболизма, которые включают, вероятно, первичные наследственные вариации нейрональных инсулиновых рецепторов, десенситизацию нейрональных инсулиновых рецепторов при циркуляции гормона стресса кортизола и последующую дисфункцию рецепторов из-за изменения структуры и функции мембран. Последствия даже легкого нарушения метаболизма глюкозы и продукции энергии связаны с изменениями гомеостаза, которые характерны для процесса старения. Вследствие сдвигов в метаболизме глюкозы и продукции энергии происходят отклонения в связывании и высвобождении ацетилхолина, обмене Ca⁺⁺ и др. Дополнительное образование свободных радикалов и структурные перестройки мембран рассматриваются как первичные изменения при старении. Стресс в пожилом и старческом возрасте вызывает более сильные и длительные нарушения гомеостаза, влияющие на мембраны (S. Hoyer, 1995).

По данным большинства авторов, церебральный метаболизм глюкозы снижается с возрастом у человека и животных (S. Rappoport et al., 1982; M. de Leon et al., 1987; J. Moeller et al., 1996; M. Petit Taboue et al., 1998). Общее потребление глюкозы уменьшается примерно на 6% за каждые 10 лет (М. Petit Taboue et al., 1998). Лишь в немногих работах не было найдено изменения потребления глюкозы мозгом при пересчете на единицу объема нервной ткани с учетом негрубой церебральной атрофии, как правило, имеющей место при нормальном старении (M. de Leon et al., 1987).

Гипометаболизм глюкозы может наблюдаться у человека и животных даже при нормальном уровне мозгового кровотока (D. Dastur et al., 1963). Показано, что у крыс после 3 мес потребление глюкозы во многих отделах мозга снижается, хотя кровоток остается нормальным до 12 мес (S. Rappoport et al., 1982). Нарушение сопряжения кровотока и метаболизма глюкозы при старении по сравнению со зрелым возрастом обусловлено использованием в качестве энергетического субстрата, кроме глюкозы, других ве

76

ществ, в частности кетоновых тел (U. Gottstein et al., 1970; C. Smith, L. Sokoloff, 1982). Такое изменение энергетического метаболизма сопровождается снижением церебрального рН (G. Siebert et al., 1986).

При старении потребление глюкозы изменяется в различных отделах мозга не одинаковым образом. Наиболее характерен гипометаболизм глюкозы в лобных областях (M. de Leon et al., 1987; и др.). J. Moeller et al. (1996) нашли, что при нормальном старении относительное снижение энергетического обмена в лобных отделах ковариативно связано с увеличением метаболизма в теменно-затылочных ассоциативных областях, базальных ганглиях, среднем мозге и мозжечке. Подобный профиль коррелировал с возрастом. По данным M. Petit Taboue et al. (1998), гипометаболизм глюкозы наблюдается кроме лобных областей и в других ассоциативных отделах - височной, височно-теменных областях, а также в передней поясной извилине и переднем таламусе.

Найдено также, что при старении в условиях спокойного бодрствования корреляция между уровнем потребления глюкозы в лобных и теменных отделах мозга снижается и у мужчин, и у женщин (N. Azari et al., 1992).

При старении происходят изменения в кислородном и гликолитическом путях метаболизма глюкозы у человека и животных. Активность многих энзимов гликолитического пути обмена глюкозы снижается (G. Ulfert et al., 1982). Содержание в мозге крыс конечного продукта гликолиза - лактата уменьшается в возрасте 24 и 30 мес и соответствует 91 и 87% от уровня в молодом возрасте (G. Ulfert et al., 1982). На 15% в мозге крыс в возрасте 24 мес снижается содержание пирувата по сравнению с 12-месячными животными.

Вследствие митохондриальных изменений происходят нарушения в кислородном пути метаболизма глюкозы, причем эти отклонения более значительны, чем в гликолизе. При старении возникают изменения в митохондриальном геноме (C. Lee et al., 1997; H. Osiewacz, 1997), что приводит к нарушению функциональной активности митохондрий, снижению тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.

Содержание макроэргических - соединений АТФ и креатинфосфата - с возрастом постепенно снижается. Так, уровень АТФ в мозге крыс был меньше в 12-месячном возрасте по сравнению с 6-месячным в 1,1 раза, в 30 мес снижение составляло 6% от уровня 12 мес. Уровень креатинфосфата уменьшался у крыс в возрасте 24 и 30 мес до 93 и 90% соответственно от его содержания в 12 мес (G. Ulfert et al., 1982).

77

У человека содержание креатинина и креатина в ЦСЖ, как показателей энергетического обмена мозга (эти вещества образуются в результате распада макроэргического соединения креатинфосфата), также имеет положительную корреляцию с возрастом (F. Niclasson, H. Agren, 1984).

При старении уровень рН в нейронах снижается. Такой эффект был выявлен в исследованиях срезов гиппокампа у мышей, причем внеклеточный рН не менялся с возрастом (E. Roberts, T. Sick, 1996). В дальнейшем эта закономерность была подтверждена при изучении методом ЯМР-спектроскопии внутриклеточного рН в затылочных областях у здоровых людей в возрасте от 23 до 69 лет, находившихся в состоянии спокойного бодрствования (J. Murashita et al., 1999). Авторы обнаружили также, что у людей старше 40 лет сразу после фотостимуляции рН снижается, в более молодом возрасте это не наблюдается. Развитие внутринейронального ацидоза при старении может нарушать процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях и способствовать усилению свободно-радикального окисления (E. Roberts, T. Sick, 1996).

T. Funahashi et al. (1994) показали, что старые песчанки более чувствительны к повреждению при ишемии/реперфузии (ПИР), чем молодые. При помощи метода МРТ при ПИР in vivo показано, что в коре внутриклеточный рН снижается до 6,35 при ишемии, а затем повышается при реперфузии, но у пожилых животных достоверно медленнее, чем у молодых. Макроэргические фосфаты мозга снижаются при ишемии и восстанавливаются при реперфузии у молодых животных через 20 мин, а у пожилых - через 50 мин In vitro было показано, что в гомогенатах и молодого, и старого мозга уровень перекисного окисления повышался, когда рН снижался с 7,4 до 6,4. Найдено, что при низком рН эндогенный Fe в большей мере может катализировать повреждение, обусловленное окислительным стрессом, чем при нормальном рН. Поскольку рН мозга и уровень макроэргических фосфатов остаются снижеными более длительное время у старых песчанок при ПИР, можно предполагать, что митохондрии мозга у старых животных в меньшей степени, чем у молодых, могут выдержать окислительный стресс, вызванный ПИР.

Таким образом, при старении церебральный энергетический обмен изменяется на всех уровнях: снижается мозговой кровоток, нарушаются функции ГЭБ, уменьшается сопряжение между мозговым кровотоком и метаболизмом глюкозы в связи с использованием в качестве энергетического субстрата кетоновых тел, выявляется гипометаболизм глюкозы. Вследствие митохондриальных изменений снижаются уровни тканевого дыхания и окислитель

78

ного фосфорилирования. Уменьшается, хотя и в меньшей степени, гликолиз. В нервной ткани сокращается содержание макроэргических соединений. Снижается внутриклеточный рН в мозге. Хотя эти изменения при нормальном старении выражены относительно мало, они повышают чувствительность мозга к окислительному стрессу и другим повреждающим факторам.