6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид

В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению аномального фенотипа. Это означает, что рассматривается в основном та часть генетического груза, которая относительно точно определена с генетической и медицинской точек зрения. Одним из подходов является изучение детей от инцестных браков, т. е. браков между очень близкими родственниками. В таких браках коэффициент инбридинга наиболее высок (в браках отец—дочь и брат—сестра F = = 1/4). Если люди действительно гетерозиготны по большому количеству неблагоприятных генов, в потомстве инцестных браков должна наблюдаться высокая частота гомозигот по этим генам и, следовательно, высокая частота детей с тяжелыми наследственными аномалиями.

Исследование детей от инцестных браков [1713; 1734; 1867]. Опубликовано четыре работы, в которых исследуются дети от браков между родственниками ближайшей степени родства (табл. 6.24). Во всех этих работах показано, что значительная часть

¹ С. О. Картер, личное сообщение.

360 6. Популяционная генетика

Таблица 6.24. Дети от браков между родственниками первой степени родства (браки отец - дочь и брат—сестра)
Авторы	Страна	Число детей	Число детей с серьезными аномалиями	Примечания
Адамс и Нил (1967) [1713]	США	18	6	В контрольной выборке того же размера, которая выбиралась с учетом возраста, расы, веса, роста и социального статуса, был найден только один ребенок с аномалиями
Картер (1967) [1734]	Великобритания	13	8
Симанова (1971) [1867]	ЧССР	161 (138 выживших)	60 из 138 выживших; 40 с тяжелой умственной отсталостью	В контрольной выборке из 95 детей обнаружено только 5 с тяжелыми пороками и ни одного с умственной отсталостью
Бэд и Мак-Гиливри (1982) [1722]	Канада	21	9

детей от таких браков страдает серьезными нарушениями. Следовательно, число неблагоприятных рецессивных мутаций, которые в гетерозиготном состоянии несут родители, действительно очень велико. У детей от таких браков найдены болезни, характеризующиеся аутосомно-рецессивным наследованием (болезнь Санфилиппо, мукополисахаридоз, гомоцистинурия, кистозный фиброз или глухонемота).

Если предположить, что все дети в этих исследованиях, страдающие серьезными нарушениями, гомозиготны по рецессивным генам, можно определить число этих генов [1856]. В трех выборках, приведенных в табл. 6.24, 85 из 190 выживших детей (44%) были поражены болезнью, которая, возможно, вызывается рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Если мужчина гетерозиготен по одному рецессивному гену (Аа), вероятность того, что его дочь или сестра также гетерозиготна по этому гену, составляет 1/2; тогда вероятность того, что их ребенок будет по нему гомозиготен, равна 1/2 х 1/4 = 1/8. Если этот мужчина гетерозиготен по п рецессивным генам, вероятность того, что его ребенок от брака с дочерью или сестрой не будет по ним гомозиготным (т. е. не будет больным), равна (7/8)ⁿ. Это позволяет определить n - число генов, по которому индивид гетерозиготен.

Согласно данным таблицы 6.24, (7/8)ⁿ = = 1 – 0,44 = 0,56; 7/8⁴ = 0,586; 7/8⁵ = = 0,513. Следовательно, число рецессивных генов на индивид равно приблизительно 4-5, что хорошо соответствует оценке, полученной Мёллером.

Однако большая часть пораженных детей имела неопределенные аномалии, такие, как, например, «неосложненная идиотия». Кроме того, тщательное исследование показало, что многие из вступающих в инцестный брак страдали умственной отсталостью. Поэтому очень трудно отделить вклад аутосомных рецессивных аномалий, выявленных путем анализа браков между очень близкими родственниками, с одной стороны, и вклад аномальных по другим параметрам родительских генотипов и неблагоприятных условий внешней среды - с другой. Например, сколько детей страдает алкогольным синдромом плода? Все же предположение о том, что значительная часть этих аномалий обусловлена гомозиготностью по вредным рецессивным генам, представляется вероятным. Этот вывод означает, что в популяции родителей многие индивиды гетерозиготны по вредным генам.

Кровное родство родителей детей с тяжелой умственной отсталостью. Если гетерози-

6. Популяционная генетика 361

готы по генам, ведущим к тяжелой умственной отсталости, встречаются относительно часто, гомозиготы по таким генам должны быть распространены среди умственно отсталых людей; в этой группе ожидается также увеличение кровного родства родителей. Кроме того, сибсы таких больных должны принадлежать к двум ясно различимым классам: нормальным и умственно отсталым. Это предположение подтверждается некоторыми недавними исследованиями. При изучении 904 семей умственно отсталых лиц из Израиля [1743] доля гомозигот составила 18% у умственно отсталых индивидов, родители которых не были родственниками, и около 75% у умственно отсталых индивидов, родители которых были двоюродными сибсами; сибсы пробандов в обоих случаях оказались здоровыми. У большинства пробандов метаболические заболевания отсутствовали. В другой работе [1828], где изучались 703 пробанда с Гавайских островов и их семьи, показано некоторое увеличение кровного родства родителей в группе, названной авторами «биологической», в которую входили в основном лица, страдающие тяжелой формой умственной отсталости. Эти данные также свидетельствуют о том, что в некоторых случаях наблюдается простое рецессивное наследование данного признака.

Альтернативный подход к оценке среднего числа рецессивных генов у человека. Расширение программ скрининга наследственных метаболических заболеваний позволило определить частоту гетерозигот по этим болезням (2pq) непосредственно из частоты гомозигот (q²). В работе Харриса (1975) [93] эта оценка получена путем анализа данных скрининга населения Массачусетса [1806]. Сведения, приведенные в табл. 6.25 позволяют сделать вывод, что в среднем 11% родительской популяции могут быть гетерозиготными по одному из 14 скринируемых в этой популяции заболеваний. Представляется заманчивым обобщить такой вывод.

Предположим, что в данной популяции присутствует еще 100 генов, контролирующих рецессивные заболевания. Пусть гомозиготы по каждому из них встречаются с частотой 1:1 000 000 (частота гена q = = 1/1000, частота гетерозигот 2pq = 1/500). Если пренебречь множественными гетерозиготами, эти гены прибавят к числу гетерозигот еще 20%, что дает суммарную частоту гетерозигот по любому из 114 (14 + 100) рецессивных генов в популяции, равную 11 + 20 = 31 %. Поскольку существует почти 1300 рецессивных заболеваний, а частота некоторых из них выше 1 на миллион, 31%- это минимальная оценка гетерозиготности. Как уже упоминалось, вероятно, существует несколько рецессивных генов, вызывающих тяжелую неспецифическую умственную отсталость. Они могут даже быть довольно распространенными. Точную количественную оценку частоты этих генов существующими в настоящее время методами произвести невозможно.

Эффекты кровного родства и уровень генетического анализа. Чем ближе находится объект анализа к действию гена, тем лучшие результаты дает популяционно-генетическое исследование. Одна из причин эффективности изучения действия естественного отбора на варианты гемоглобина - их исследование непосредственно на уровне действия гена. Это позволило провести точный анализ механизма отбора.

До сих пор возможную генетическую отягощенность популяции летальными или вредными мутациями выявляли путем сравнения на фенотипическом уровне потомства кровнородственных и некровнородственных браков с помощью биометрических методов. При этом удалось установить, что генетическая изменчивость присутствует, но простые способы наследования или конкретные гены не выявлены. Таким образом собранные данные демонстрировали влияние кровного родства. Однако интерпретация полученных результатов в терминах генетических механизмов очень сложна и во многих случаях противоречива. Для преодоления этих трудностей применялись различные сложные статистические методы. В результате было показано, что влияние социально-экономических факторов накладывается на биологические эффекты, поэтому конкретные заключения о генетичес-

362 6. Популяционная генетика

Таблица 6.25. Частота некоторых метаболических нарушений у новорожденных Массачусетса [1806]
Аномалия	Общее число обследованных новорожденных	Число новорожденных с нарушениями	Частота	Оценка частоты гетерозигот (на 1000)
Фенилкетонурия	1012017	66	1: 15000	16
Цистинурия	350176	23	1: 15 000	16
Болезнь Хартнупа	350176	22	1: 16000	16
Гистидинемия	350176	20	1: 17 500	15
Аргининсукцинацидемия	350176	5	1: 70000	8
Галактоземия	588 827	5	1:118000	6
Цистатионинемия	350176	3	1:117000	6
Болезнь «кленового сиропа»	872 660	5	1:175 000	5
Гомоцистинурия	480271	3	1:160000	5
Гиперглицинемия (без кетоацидоза)	350176	2	1:175 000	5
Пропионацидемия (гиперглицинемия с кетоацидозом)	350176	1	<1:350000	3
Гиперлизинемия	350176	1	<1:350000	3
Рахит (как при гиповитаминозе D, с гипераминоацидурией)	350176	1	<1:350 000	3
Синдром Фанкони	350176	1	<1:350 000	3
				110= 11%

ких механизмах сделать трудно, если вообще возможно. В гл 8 мы убедимся в том, что этот вывод справедлив и для многих аспектов генетики поведения человека. Анализ на биометрически-фенотипическом уровне приводит к неоднозначным результатам.

Исследование частоты гетерозигот по хорошо идентифицируемым рецессивным заболеваниям, таким, как метаболические нарушения, включенные в программы скрининга населения, должны давать более удовлетворительные результаты. В случае таких болезней известен определяющий их ген, а во многих случаях изучено и действие соответствующего фермента. Поэтому определение средней гетерозиготности на индивид может дать довольно ясные результаты.

В исследованиях инцестных браков идентификация многих из наблюдаемых фенотипов затруднена, однако для некоторых из них предполагается рецессивное моногенное наследование. Изучение потомства кровнородственных браков вновь демонстрирует, что глобальный всеохватывающий подход, при котором фенотипы трактуются в широком смысле, приводит к худшим результатам, чем анализ специфических четко идентифицируемых признаков или заболеваний.

Несмотря на упомянутые трудности, исследование кровного родства вызывает ряд конкретных вопросов. Каково влияние материнского (или отцовского) инбридинга на частоту нерасхождения и на нарушение числа хромосом?

Действие длительного инбридинга. Какое влияние на частоту рецессивных генов в популяции окажет длительный инбридинг, наблюдаемый, например, в популяциях Южной Индии, где брак между дядей и племянницей (F = 1/8) является социально вполне приемлемым. Каков уровень постоянно идущей при этом элиминации таких генов? Скрытые неблагоприятные гены выявляются инбридингом только в том случае, когда предки пары, вступившей в кровнородственный брак, в течение многих поколений скрещивались случайно. Длительный инбридинг «очистил» бы генофонд популяции от вредных мутаций уже много лет назад. Если предположить, что общая скорость мутирования постоянна, отбор против неблагоприятных генов может к ней адаптироваться, однако частоты генов в

6 Популяционная генетика 363

такой популяции в состоянии равновесия будут гораздо ниже, чем в популяции, в которой в течение длительного времени происходило случайное скрещивание. Следовательно, в популяции, в которой долгое время осуществлялся инбридинг, сравнение потомства кровнородственных и некровнородственных браков должно дать меньшую величину В/А, чем в популяции, для которой было характерно более или менее случайное скрещивание.

Это предположение получило подтверждение в недавних исследованиях внутриутробного развития, частоты врожденных уродств и репродуктивных потерь (аборты, мертворождения, смерть в течение первого года жизни) среди потомства более чем 20000 женщин Южной Индии [1854; 1855]. Как упоминалось выше, кровнородственные браки очень распространены в настоящее время и были распространены в прошлом среди дравидов Южной Индии. В выборке, в которой изучались репродуктивные потери, почти 47% женщин из сельской местности и 29% городских женщин вышли замуж за близкого родственника, в 80% случаев - за дядю со стороны матери (F = 1/8). Среди более чем 70000 беременностей наблюдалось четко выраженное различие между женщинами, живущими в сельской и городской местности: частота спонтанных абортов и гибели детей в первый год жизни у сельских женщин была намного выше. Между тем различие по частоте кровнородственных браков между выборками сельских и городских женщин было небольшим.

При изучении развития плода и врожденных уродств, которое проводилось в той же группе матерей, было проанализировано более 14 000 беременностей. При этом у детей от кровнородственных браков не обнаружено повышения частоты врожденных уродств по сравнению с контролем. Таким образом, тесное родство родителей не оказывало влияния на длительность беременности, вес и длину тела ребенка при рождении.

Все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что длительный тесный инбридинг удаляет из генофонда неблагоприятные гены. Однако, учитывая трудности, касающиеся разделения биологических и социально-экономических факторов, даже к этому выводу, несмотря на его правдоподобность, следует относиться с осторожностью.

С теоретической точки зрения очень интересно сравнить две популяции, в одной из которых в течение долгого времени осуществлялся тесный инбридинг, а в другой - относительно случайное скрещивание. Важно только, чтобы они обитали в сходных условиях среды и имели близкие антропологические характеристики. Популяции, в которых происходил длительный тесный инбридинг, характерны, например, для некоторых областей Южной Индии, где поощряются браки между дядьями и племянницами, а также между двоюродными сибсами. В других популяциях Южной Индии уровень инбридинга настолько ниже, что они могут служить в качестве контроля. Однако основной проблемой такого исследования является опять-таки выбор подходящего генетически детерминированного фенотипического признака. Вопросы кровного родства в генетическом консультировании будут обсуждаться в разд. 9.1.