5.1.6.7. Соматические мутации и старение

Старение и смерть. Люди - единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти. Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культурной эволюции от погребальных обрядов неандертальцев и весьма изощренных культур (например, египетской), почти исключительно посвященных заботам о покойнике, до теории рая и ада, проповедуемой некоторыми современными религиями. В давние времена большая часть людей умирала в сравнительно молодом возрасте. С развитием современной цивилизации и особенно современной медицины продолжительность жизни достигла нескольких десятилетий. Однако теперь мы стоим перед проблемой медленного угасания наших биологических способностей в процессе старения. Все большую и большую долю популяции, особенно промышленно развитых стран, составляют пожилые люди; в настоящее время одна из важнейших забот практического здравоохранения - гериатрическая медицина. Это привело к появлению множества новых социальных, биологических и медицинских проблем.

Близнецовые и семейные исследования на людях убедительно показали, что продолжительность жизни испытывает довольно сильное влияние генетических факторов [1508]. В ряде случаев обнаружено накопление пациентов с болезнью Альцгеймера - одной из форм старческого слабоумия - в отдельных семьях. Кроме того, доказано, что возникновение и протекание многих физических и психических заболеваний зависят от возраст. При некоторых болезнях мозга наблюдались характерные возрастзависимые изменения в специфических группах нейронов, которые, по мнению некоторых исследователей, могут служить простыми моделями нормального старения.

Изучение биологических механизмов старения на отдельных клетках [1513]. Гипотеза о том, что причины старения и смерти можно свести к свойствам отдельной клетки, впервые была высказана зоологом Вейсманом около ста лет назад. Он предположил, что причины «естественной смерти» лежат в ограниченной способности соматических клеток к воспроизведению. В одной из его публикаций мы читаем, что «смерть происходит оттого, что изношенная ткань не может обновляться вечно, поскольку способность к росту посредством клеточных делений утрачивается со временем» (Вейсман, 1891 [1693]). Вейсман был также первым, кто предположил, что слишком долгая жизнь многоклеточного организма после периода репродукции и заботы о потомстве принесла бы вред виду в целом.

Гипотеза Вейсмана о старении соматических клеток, казалось, была опровергнута Каррелом (1912), который утверждал, что соматические клетки можно бесконечно долго культивировать вне организма. Длительное время гипотеза «потенциального бессмертия» в целом считалась верной и принадлежала к числу наиболее известных «результатов» биологической науки. До проведения тщательных экспериментов Хейфлика, выполненных в начале 1960-х годов [1483; 1484] и показавших ошибочность утверждения Каррела, неудачи при попытках воспроизвести эти результаты объяснялись неадекватными условиями культивирования и другими причинами методического характера. Теперь получила широкое признание точка зрения, что нормальные диплоидные фибробласты млекопитающих могут претерпевать лишь ограниченное число клеточных делений; для фибробластов человеческих эмбрионов это число равно приблизительно 50±10. С другой стороны, гетероплоидные, транс-

5 Мутации 221

формированные клетки, по-видимому, как правило, делятся неограниченно.

В ряде работ изучалась связь между старением организма донора и числом делений, которые претерпевают его соматические клетки in vitro. Если клетки прекращают делиться в культуре из-за того, что они «исчерпали» максимальное число делений, их способность к делению in vitro должна уменьшаться с увеличением возраста донора. В двух работах такая зависимость действительно была обнаружена [1547; 1630]. Другое следствие, которое можно было бы вывести из этой гипотезы, состоит в том, что клетки короткоживущих видов должны обладать способностью к меньшему числу делений, чем клетки долгоживущих видов. Это предположение подтвердилось при сравнении людей (максимальная продолжительность жизни которых равна ≈ 110 годам) и мышей (3,5 года). Мышиные фибробласты in vitro могут претерпевать только 14-28 делений. Однако при анализе других видов связь между видоспецифической продолжительностью жизни и способностью клеток к делению не прослеживается. Отметим также, что клетки, взятые даже у очень старых людей, сохраняют способность пройти примерно 20 делений.

Значение цитологических подходов к изучению проблемы старения возросло, когда было обнаружено [1547], что клетки больных с синдромом Вернера обладают заметно сниженной способностью к делению в клеточной культуре. Основные клинические симптомы этого аутосомно-рецессивного синдрома - катаракты, подкожная кальцификация, преждевременное поседение, преждевременный артериосклероз, изменения кожи, сахарный диабет, повышенная частота злокачественных опухолей, хромосомная нестабильность и преждевременно постаревшее лицо (рис. 5.40). Ожидаемая продолжительность жизни значительно снижена [1442, 1613]. Иногда синдром Вернера рассматривают как генетическую модель преждевременного старения. Однако, если некоторые из описанных клинических и патологических симптомов этого синдрома сходны с теми, что наблюдаются в ходе процесса нормального старения, то многие другие его симптомы такого сходства не обнаруживают.

Молекулярные и хромосомные механизмы. В последнее время проводится много исследований, посвященных изучению молекулярных и хромосомных механизмов клеточного старения. Однако какой-либо последовательной и общепринятой теории этого процесса пока не существует. При сильно упрощенном подходе можно выделить две группы гипотез. Одна из них подразумевает, что прекращение клеточных делений запрограммировано в биологическом механизме регуляции. Весомым аргументом в пользу этих гипотез служит то, что трансформированные клетки способны к неограниченному делению. Согласно другой версии, клетки теряют способность к делению вследствие накопления

Рис. 5.40. Американка японского происхождения с синдромом Вернера в юности и в возрасте 48 лет У нее было восемь детей, двое из которых тоже имели синдром Вернера [1613]

222 5. Мутации

«ошибок», препятствующих их делениям. Такие ошибки могут иметь место на трансляционном или посттрансляционном уровне; они могут также происходить на уровне ДНК, проявляясь в виде соматических мутаций. Последняя из упомянутых гипотез, впервые предложенная Сциллардом в 1959 г. [1627] и развивавшаяся Бернетом в 1974 г. [1409], подкрепляется данными о повышении частоты определенных соматических мутаций in vitro [1459] и in vivo с возрастом: доля лимфоцитов с дефектом HPRT, делающим их устойчивыми к 6-тиогуанину, с возрастом увеличивается [1559]. Однако теория соматических мутаций не объясняет всех явлений клеточного старения; вполне реальным представляется также предположение о накоплении ошибок на различных посттрансляционных уровнях [1490].

Каким же образом трансформированная клетка избегает последствий накопления таких ошибок? Судя по всему эта проблема до сих пор не нашла своего решения. Рассматривается несколько возможных механизмов [1513] и, в частности, реактивация в норме супрессированных механизмов коррекции и более быстрая селективная элиминация клеток, содержащих такие ошибки. В заключение отметим, что соматические мутации, вероятно, играют какую-то роль в процессах нормального старения и канцерогенеза. Однако насколько велик их вклад, в настоящее время почти неизвестно.