5.1.6. Соматические мутации

Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Эффект соматической мутации обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик - это особь со смешанной клеточной популяцией. В простейшем случае популяция нормальных клеток и популяция мутантных клеток сосуществуют у одного индивида. Это доказано для фибробластов и для клеток других типов. Например, можно убедиться в том, что клетки из разных участков характеризуются разными маркерами, например разными типами G6PD.

5.1.6.1. Образование мозаиков по геномным мутациям

Мозаики по геномным мутациям встречаются довольно часто. Сообщалось, например, что в случае синдрома Дауна один мозаик приходится на 48 пациентов, имеющих стандартную трисомию. Исходя из оценки популяционной частоты синдрома Дауна, равной 1:650, получаем, что частота мозаиков составляет 1:31 000. Она также обнаруживает зависимость от материнского возраста, но в меньшей степени, чем частота простой трисомии по 21-й хромосоме [483].

Механизм образования мозаиков на ранних стадиях дробления. Анализ эффекта материнского возраста позволяет сделать некоторые выводы относительно механизма возникновения мозаиков при синдроме Дауна. Мозаик может развиться из нормальной зиготы. В таких случаях нерасхождение должно происходить в одном из ранних (но не первом) делении дробления ¹⁾. Моносомный продукт этого деления обычно теряется. Мозаик может сформироваться также из трисомной зиготы. В этом случае одна клеточная линия должна потерять дополнительную хромосому вследствие анафазного отставания или же должно произойти нерасхождение в соматической клетке (вторичное нерасхождение; рис. 5.28). Можно оценить долю мозаиков, возникших в результате осуществления каждого из этих механизмов. Если они образуются из нормальных зигот, тенденция увеличения возраста матерей не должна проявляться. В случае их возникновения из трисомных зигот следует ожидать увеличения возраста матерей, сходного с тем, которое обнаружено при обобщенном изучении синдрома Дауна. Все мозаики вместе - результат реализации обоих механизмов; средний возраст матерей будет зависеть от доли мозаиков, возникших в результате действия каждой из указанных причин. Проведенный расчет показал, что из 40 мозаиков, описанных в литературе, 20% развились из нормальных зигот. Из этого расчета можно получить сравнительную оценку частоты определенных нарушений митоза, происходящих в нормальных и трисомных зиготах (табл. 5.18). Вычисления показали, что трисомные зиготы обнаруживают почти в 40 раз более сильную тенденцию к анафазному отставанию, чем нормальные клетки, а нерасхождение в первом случае происходит в 70 раз чаще, чем во втором. Однако данные оценки применимы только для мозаиков, развивающихся в индивидов с клинически диагностируемым синдромом Дауна. Вероятность этого намного выше для зигот, бывших первоначально трисомными, чем для зигот, которые при своем образовании были нормальными.

На более поздней стадии развития могут возникнуть трисомики с небольшой долей трисомных клеток. Фенотипически они часто бывают нормальными или проявляют лишь слабо выраженные признаки синдрома Дауна, например они могут иметь аномальную дерматоглифику. Они могут быть родителями детей с синдромом Дауна, если участок их яичника или семенника состоит из клеток, имеющих аномальный кариотип. Такие слабовыраженные мозаики, по-видимому, составляют значительную часть родителей детей с синдромом Дауна. 1%-й риск воспроизведения трисомного синдрома Дауна может быть связан с гонадной трисомией по 21 хромосоме того же типа.

¹⁾ Нерасхождение в первом делении дробления привело бы к образованию трисомного и моносомного продуктов деления и с потерей моносомной клетки - к возникновению стандартной трисомии

5. Мутации 197

Рис. 5.28. Вторичное нерасхождение и анафазное отставание как механизмы возникновения мозаиков. А. Нормальная зигота, вторичное нерасхождение. Б. Трисомная зигота, вторичное нерасхождение, анафазное отставание. (На рис. вместо слов «замедление анафазы» следует читать «анафазное отставание».)

Таблица 5.18. Частота клинически диагностируемых мозаиков по монголизму, развившихся из зигот разного типа в результате различных нарушений митоза [483]
Нерасхождение при митозе в нормальной зиготе	Нерасхождение при митозе в трисомной зиготе				Нарушение митоза зиготы, имеющей структурную аномалию 21-й хромосомы (несбалансированные зиготы) 2)
Оценка основана на	Частоты	Оценка основана на:	Нерасхождение	Замедление анафазы
относительной частоте мозаиков, возникших в резулыате нерасхождения при митозе в нормальной зиготе среди всех больных с синдромом Дауна;	1/250 1)	относительной частоте мозаиков, возникших в результате нерасхождения или замедления анафазы в зиготе с трисомией по 21-й хромосоме	1/2349	37/2349	3/55
частоте больных с синдромом Дауна в популяции;	1/650
вычисленной частоте нарушений митоза в нормальных зиготах	1/250 х х 1/650 = = 1/160000	вычисленной частоте нарушений митоза в зиготе с трисомией по 21-й хромосоме	1/2300	1/60	1/18
1) По данным о 2466 больных с синдромом Дауна 2) По данным о 250 мозаиках. Транслокация G/G, по-видимому, увеличивает риск нарушений митоза.

198 5 Мутации