5.1.2.4. Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации

Получение материала, о котором шла речь в предыдущем параграфе, было возможно только потому, что 21-я хромосома, подобно другим акроцентрическим хромосомам, обнаруживает высокий уровень изменчивости, особенно в области центромеры и короткого плеча. Высказывалось предположение о влиянии этой вариабельности на вероятность нерасхождения, весьма правдоподобное ввиду того, что участки коротких плеч акроцентрических хромосом располагаются близко друг к другу около ядрышка. Их близкое взаиморасположение не разрушается полностью даже при применении грубых методов приготовления препаратов метафаз.

Сателлитная ассоциация. Акроцентрические хромосомы обнаруживают тенденцию располагаться на метафазных пластинках бок о бок; при этом сателлитные участки, как правило, обращены друг к другу [1446]. В проявлении данного феномена существует значительная межиндивидуальная изменчивость. Было высказано предположение, что у индивидов с повышенной частотой сателлитных ассоциаций должна быть выше вероятность нерасхождений. Сущность феномена сателлитной ассоциации проиллюстрирована на рис. 5.8 [1712]. Сателлитные ассоциации изучали у родителей 40 детей с синдромом Дауна и у 81 контрольной пары, использовавшейся для сравнения (табл. 5.7). В случае 21-й хромосомы у матерей пробандов обнаружено существенное увеличение частоты сателлитных ассоциаций, а у отцов не обнаружено; заметное, хотя и несколько меньшее, повышение их частоты наблюдалось в случае 14-й хромосомы. В другой работе [1428] также сообщалось о значительной гетерогенности сателлитных ассоциаций у родителей, выявляемых при изучении разных хромосом. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что усиление тенденции к образованию сателлитных ассоциаций повышает вероятность нерасхождений.

В одном недавно опубликованном исследовании [1503] сообщалось о слабом увеличении частоты сателлитных ассоциаций у тех родителей, в зародышевом пути которых произошло нерасхождение. Авторы не обнаружили ее специфического увеличения для хромосом, претерпевавших нерасхождения (например, 21-й хромосомы). Их вывод о том, что роль сателлитных ассоциаций в возникновении нерасхождений незначительна, основывался на том, что трисомии

Рис. 5.8. Иллюстрация феномена сателлитной ассоциации. СА – сателлитная ассоциация; СБ – сильно сближены; С – сближены [1712].

5 Мутации 155

Таблица 5.7. Индексы сателлитнои ассоциации
Номер хромосомы	Матери детей с синдромом Дауна (n = 36) Средний ИА"	Контроль (n = 51) Средний ИА ±σ	t	Р	Отцы детей с синдромом Дауна (n = 27) Средний ИА ±σ	Контроль (n = 30) Средний ИА + σ	t	Р
13	0,34 ± 0,019	0,34 ± 0,012	0,05	> 0,025	0,31 ±0,020	0,36 ± 0,015	2,02	=:0,05
14	0,37 ±0,015	0,32 ± 0,013	2,19	<0,05	0,34 ± 0,019	0,34 ± 0,019	0,03	>0,25
15	0,30 ± 0,017	0,29 ± 0,014	0,69	> 0,125	0,30 ± 0,018	0,31 ± 0,019	0,48	>0,25
21	0,48 ±0,018	0,34 ± 0,017	5,79	< 0,001	0,34 ± 0,025	0,33 ± 0,025	0,30	>0,25
22	0,31 ± 0,015	0,31 ± 0,081	0,10	>0,25	0,30 ± 0,024	0,29 ± 0,025	0,39	>0,25
1) ИА – число ассоциированных хромосом определенного типа, разделенное на общее число хромосом этого типа У каждого индивида изучалось по 50 метафаз (Миккельсен)

образуются и неакроцентрическими хромосомами, а у родителей, имеющих более одного трисомного ребенка, не обнаружено никакого увеличения частоты сателлитных ассоциаций По нашему мнению, совокупность данных, приводимых в литературе, не дает оснований для заключения о каком-либо влиянии сателлитных ассоциаций на вероятность нерасхождения

Заболевание щитовидной железы и антитиреоидные антитела. Изменение функции щитовидной железы долгое время считалось фактором риска, благоприятствующим нерасхождению. Еще в 1921 г. Доллингер опубликовал сообщение о повышенной активности щитовидной железы у матерей, имеющих детей с синдромом Дауна, а позднее Эк (1959) [1441] обнаружил при изучении 41 матери детей с этим синдромом достоверное увеличение у них уровня йода, связанного с белком сыворотки крови (7,1 мг% против 5,9 мг% в контроле) Впоследствии эти результаты не подтвердились, что может объясняться большим временным интервалом между рождением трисомного ребенка и обследованием матери [1583]. Фиалков с соавт (1967) [1447] обнаружили у матерей детей с синдромом Дауна существенно более высокую концентрацию антител, чем в контроле (рис. 5.9) Стимулом к проведению этого исследования послужило клиническое наблюдение, сделанное одним из авторов настоящей книги (А. Мотульски): две обследованные им девушки с синдромом Тернера, связанным с изохромосомами по Х-хромосоме, страдали также тиреоидитом Хашимото. Трудно поверить, что это совпадение было случайным

Определенная Фиалковым концентрация антитиреоидных антител у матерей пожилого возраста была примерно такой же, как и у более молодых Из-за увеличения частоты положительных реакций в контрольной популяции с возрастом, достоверное различие между матерями детей с синд-

Рис. 5.9. Концентрация антитиреоидных антител у матерей, имеющих детей с синдромом Дауна, в сравнении с их концентрацией у таких же по возрасту матерей, дети которых не проявляют признаков этого синдрома Достоверное увеличение обнаружено у молодых и не обнаружено у более старших по возрасту матерей детей с синдромом Дауна [1448]

156 5. Мутации

ромом Дауна и контролем обнаружено только в более молодой возрастной группе. Таким образом, имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что антитиреоидные антитела - маркеры аутоиммунитета - повышают вероятность нерасхождения. По сравнению с другими факторами риска, этот фактор, по-видимому, играет особенно важную роль в случае молодых матерей, для которых вероятность нерасхождения, связанного с возрастом, мала.

Приводит ли наличие антитиреоидных антител и аутоиммунной болезни к увеличению риска возникновения других анеуплоидий? Нерасхождение акроцентрических хромосом отличается от нерасхождения (и соответственно потери) Х-хромосом. Вот почему вывод о том, что аутоиммунная болезнь щитовидной железы повышает вероятность возникновения анеуплоидий типа Дауна, не означает обязательного повышения вероятности нерасхождения и по Х-хромосоме. Тем не менее в нескольких сообщениях обращается внимание на повышенную частоту аутоантител у пациентов с гонадным дисгенезом (типа ХО) и их родителей. Еще сильнее увеличение концентрации антитиреоидных антител выражено у пациентов-мозаиков и их матерей [1448]. В настоящее время считают, что ювенильный диабет во многих случаях является следствием аутоиммунного заболевания (разд. 3.7.3). Опубликованы данные [1580а; 1583; 1687], свидетельствующие об удивительно высокой частоте диабетиков среди близких родственников и в особенности среди родителей пациентов, имеющих кариотипы ХО и XXY. В прошлом не раз высказывалось предположение, что частота нерасхождений зависит от времени зачатия. В работе, выполненной группой исследователей из разных европейских стран, было показано, что случаи нерасхождений, происшедших в первом мейотическом делении у матерей, гораздо чаще сопряжены с зачатиями, приходящимися на февраль, март, апрель, май и октябрь, чем с теми, которые произошли в июне, июле, августе, ноябре и декабре [1507] (рис. 5.10).

Рис. 5.10. Относительные (средняя = 100) частоты зачатий и рождений детей с синдромом Дауна в разные месяцы года. Сравнению кривых предшествовала их корректировка на несколько меньшую продолжительность беременностей при синдроме Дауна. Заштрихованный участок - площадь под кривой нормального распределения ожидаемых частот при случайном распределении в последовательности всех родов, рождений детей с синдромом Дауна. Приведены три кривые: для всех случаев синдрома Дауна; только для тех из них, в которых установлено материнское происхождение 21-й хромосомы; для тех случаев, когда нерасхождение произошло в первом делении мейоза [1507].

Для нерасхождений, происшедших во 2-м делении материнского мейоза или в отцовском зародышевом пути, не выявляется никакой устойчивой тенденции. В случае первых мейотических делений у женщин указанную тенденцию можно объяснить и даже предсказать с помощью одной интересной гипотезы. Известно, что в отличие от женщин самкам других приматов и млекопитающих круглогодичная овуляция не свойственна; для них характерно чередование овуляторных и неовуляторных периодов. Если наш вид сохраняет следы этой

5. Мутации 157

периодичности, правомерны следующие соображения:

1. Во время перехода от неовуляторного периода к овуляторному и наоборот овуляция задерживается. В репродуктивной биологии животных эти переходы соответствуют «восстановительной стадии», в течение которой появляется функциональная готовность к оплодотворению, и «стадии подавления», во время которой способность к размножению падает.

2. У человека, как и у животных, предовуляционное перезревание, вызванное задержкой овуляции, приводит к нерасхождению.

У людей в весенние месяцы могут проявляться следы перехода от неовуляторного периода к овуляторному; осенью может происходить переход от овуляторного периода к неовуляторному; обеим этим стадиям, возможно, свойственна повышенная вероятность нерасхождения. Эта гипотеза остроумно соединяет данные общей биологии с результатами статистической обработки данных по цитогенетике человека. Увеличивается ли риск возникновения синдрома Дауна вследствие применения оральных контрацептивов? В ряде популяционных исследований не обнаружено общего снижения частоты синдрома Дауна, чего можно было бы ожидать в связи с уменьшением в последнее время доли женщин, родивших в возрасте старше 35 лет [1556]. По-видимому, это объясняется увеличением числа случаев синдрома Дауна, обусловленных старением матерей. Конечно, данный феномен может быть связан и с более полным выявлением аномальных новорожденных, однако вполне вероятно, что их частота действительно повысилась. Какие же факторы окружающей среды претерпели наибольшие изменения за тот период времени, когда происходил рост этой частоты (т. е. приблизительно с 1960 г. до 1975 г.)? Среди таких факторов - широкое распространение оральных контрацептивов. В разд. 3.8.3 объясняется, каким образом влияют эти противозачаточные средства на частоту рождения дизиготных близнецов. Может ли подобная причина привести к увеличению риска возникновения анеуплоидий? Согласно Кэрру (1967) [1411], у женщин, забеременевших после прекращения приема противозачаточных таблеток, наблюдается повышенная частота триплоидных спонтанных абортов. Этому противоречат результаты других работ; опубликованы данные, свидетельствующие о небольшом и недостоверном увеличении частоты трисомий, связанном с действием указанного фактора, и об отсутствии предполагаемого эффекта [1399; 1438]. В одном недавнем исследовании проводилось сравнение уровня потребления оральных контрацептивов у 103 матерей детей с синдромом Дауна и в такой же по численности и распределению возрастов контрольной группе женщин, имеющих нормальных детей. Оно показало, что матери пациентов с синдромом Дауна не употребляли повышенного количества противозачаточных таблеток ни во время беременности, ни в течение года, предшествующего зачатию [1505]. Однако влияние контрацептивов не обязательно должно быть прямым и непосредственным. Так, понижение частоты дизиготных близнецов (см. разд. 3.8.3), вероятно, вызвано изменением репродуктивного поведения, сопутствующим широкому применению контрацептивов. В прошлом женщины, рожавшие детей в возрасте старше 35 лет, проходили отбор на оплодотворяемость (то есть на способность к зачатию). Однако высокая оплодотворяемость, по-видимому, должна коррелировать с полиовуляцией- необходимым условием появления дизиготных близнецов. Кроме того, можно предположить, что более низкая оплодотворяемость коррелирует с более высоким риском нерасхождения.

Мысль о связи оплодотворяемости и нерасхождения вытекает также из данных одного недавно опубликованного исследования, проведенного на мышах [1403]. Односторонняя овариоэктомия привела не только к более раннему окончанию репродуктивного периода, но и к более раннему возникновению анеуплоидий. Экстраполируя полученные результаты на людей, авторы делают вывод, что определяющим фактором процесса нерасхождения является не хронологический возраст женщины, а «временной интервал до приближающейся ме-

158 5. Мутации

нопаузы». Эту гипотезу можно проверить, проведя ретроспективное изучение матерей пациентов с синдромом Дауна.

В экспериментах на мышах увеличение анеуплоидий в ооцитах на стадии метафазы II после обработки норэтистеронацетатом происходило только при очень высоких дозах этого гормона и сразу после его удаления. Из таких результатов оптимист сделал бы вывод, что оральные контрацептивы не увеличивают риск возникновения хромосомных аномалий. Однако эти данные не дают оснований для бесспорного отрицательного заключения, исключающего всякое сомнение в его правильности.