5.1.2.2. Нерасхождение хромосом и возраст матери

Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных с синдромом Дауна у матерей из разных возрастных групп. До 29 лет величина риска изменяется незначительно, однако начиная с 35-39, лет кривая круто идет вверх. Табл. 5.4 характеризует существовавшие до недавнего времени представления о риске в различных возрастных группах женщин. Данные амниоцентеза у женщин старше 35 лет показали, что оценки риска возникновения трисомии по 21-й хромосоме занижены. Ведь старые статистические данные были собраны до наступления хромосомной эры. Смещение оценок, по-видимому, связано с не всегда правильной постановкой диагноза или с большей вероятностью мертворождений для детей с синдромом Дауна. Вряд ли, однако, это смещение очень значительно: оценки, рассчитанные из старых данных, хорошо согласуются с оценками, основанными на материалах популяционно-цитогенетических исследований (табл. 5.2). Различия частот, еще более выраженные в случае трисомии по 13-й и 18-й хромосомам [1496], можно объяснить эмбриональной смертностью за период от проведения амниоцентеза (≈ 16-17 недель беременности) до родов. Последние данные свидетельствуют о действительном увеличении риска рождения ребенка с трисомией для матерей в возрасте от 35 лет и старше. В печати появились сообщения об определенном выравнивании кривой риска рождения трисомиков при переходе к самой старой возрастной группе (матери в возрасте от 46 до 49 лет). Однако материалы одного весьма обстоятельного исследования не подтверждают этого результата [1494].

Возрасты матерей и отцов обычно коррелируют: чем старше жены, тем, как правило, старше их мужья. Вот почему без специального анализа мы не можем ответить на вопрос, связано ли увеличение риска возникновения трисомии с возрастом отцов, матерей или обоих родителей. В случае синдрома Дауна, возрастание риска, как показал еще в 1933 г. Пенроуз, обусловлено увеличением возраста матери [1590]. Основываясь на данных о 150 случаях, в которых известен и возраст матери, и возраст отца, он получил следующие частные коэффициенты корреляции:

а) частную корреляцию между возрастом матерей и частотой детей с синдромом Дауна при постоянном возрасте отцов r = +0,221;

б) частную корреляцию между возрастом отцов и частотой синдрома Дауна у их детей r = — 0,011.

Вычисление частных корреляций позволяет оценить корреляции между двумя переменными, исключив влияние третьей. Пенроуз провел анализ тех же данных с использованием метода регрессии и получил практически такой же результат.

Действительно ли степень риска определяется только возрастом матери? Эффект возраста матери признавался и неоднократно подтверждался на протяжении 50 лет. Однако несколько лет назад были опубликованы данные, свидетельствующие о некотором влиянии возраста отца, дополняющем влияние возраста матери [1646]. Речь идет об изучении 224 пациентов с синдромом Дауна, родившихся в Дании между 1960 и 1971 годами, 176 из которых были идентифицированы с помощью цитогенетических методов как трисомики по 21-й хромосоме. Эту выборку сравнивали с контрольной – 6053 отобранными случайным образом индивидами, родившимися в той же стране и в тот же период времени, а также с выборками, описанными в литера-

146 5 Мутации

Рис. 5.1. Частота новорожденных с синдромом Дауна (с указанием 95%-ных доверительных интервалов). (По Upstate New York, 1963-1974; Hook and Chamber, Birth Defects Ong. Art. Ser. Vol. 13, 1977.) (933 случая на 1 729 909 живорожденных )

туре. Получены следующие результаты:

1) риск иметь детей с синдромом Дауна значительно повышен для мужчин от 55 лет и старше;

2) почти во всех крупных выборках, изучавшихся в опубликованных работах, эта трисомия связана со случаями, когда возраст отца сильно превышает возраст матери.

3) при сравнении пациентов и контроля методом частной корреляции по отдельным группам, выделенным в соответствии с возрастом матерей, было обнаружено, что доля отцов детей с синдромом Дауна возрастает, хотя и незначительно, с увеличением возраста отцов. Этот вывод подвергается все новым и

новым проверкам, приводящим к проти-

5. Мутации 147

Таблица 5.4. Частота детей с синдромом Дауна у матерей различного возраста, зарегистрированная во время родов (числа живорожденных у матерей определенных возрастов) и при проведении амниоцентеза [90] 1)
Возраст матери	При рождении		При амниоцентезе
	Синдром Дауна		Синдром Дауна		Все хромосомные аберрации
	число на 1000	частота (округленно)	число на 1000	частота (округленно)	число на 1000	частота (округленно)
30 лет	1,4	1/700	д.о. 2)	д.о.	д.о.	до.
35 лет	2,2	1/450	3,9	1/250	8,7	1/115
37 лет	4,0	1/250	6,4	1/150	12,1	1/80
39 лет	6,5	1/150	10,4	1/100	18,4	1/50
41 год	12,5	1/80	16,9	1/60	29	1/35
43 года	20	1/50	27,4	1/35	45	1/20
Все возрасты	1,5	1/650	д.о.	д.о.	д.о.	д.о.
1) Данные по Швеции, Австралии и Уэлсу (Великобритания). 2) д.о. – данные отсутствуют.

воречивым результатам. Например, данные по Японии [1550], Западной Германии [1647] и Норвегии [1444] подтверждают существование эффекта отцовского возраста (дополняющего гораздо более сильный эффект возраста матери). Данные же по Швеции [1443], штату Нью-Йорк [1493] и Франции [1606] не согласуются с выводом о существовании такого эффекта. Эти противоречия привели к обширной дискуссии относительно адекватности соответствующих статистических методов. С другой стороны, в недавней работе с использованием хромосомных маркеров было показано, что нерасхождение 21-х хромосом связано с отцами приблизительно в 20% всех случаев трисомии по данной хромосоме [1503].

Справедливо ли мнение о повышенном риске для детей очень молодых матерей? Выдвигался тезис, что синдром Дауна встречается с повышенной частотой также и у детей очень молодых матерей. Однако данные на этот счет довольно противоречивы. В старых работах, на основе вполне достоверных данных, было показано, что в возрастных группах женщин моложе 20 лет частота рождения детей с синдромом Дауна ниже, чем в группе 20-24-летних [1532]. В некоторых канадских, шведских и датских выборках, изучавшихся в последнее время, частота таких детей у матерей из самой молодой возрастной группы несколько выше, чем у матерей следующей группы [1527]. Рис. 5.1 демонстрирует это увеличение риска, особенно заметное в случае 17-18-летних и более молодых матерей.

Пенроуз [1591] исследовал зависимость абсолютных частот больных детей от возраста матерей. На рис. 5.2 представлены частоты трисомиков по 21-й, 18-й, 13-й хромосомам, а также детей с генотипами XXY и XXX у матерей из разных возрастных групп. Проведено сравнение этих

Рис. 5.2. Распределение возраста матерей трисомиков по 21-, 13-, 18-й хромосомам и трисомиков XXY и XXX, объединенных в одной выборке, в сравнении со среднепопуляционным распределением для четырех репрезентативных популяций [1591; 42].

148 5 Мутации

Рис. 5.3. Частота случаев трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей, включая спонтанные аборты, исходя из предположения, что частота спонтанных абортов составляет 15% [1481]

частот с распределением материнских возрастов в четырех репрезентативных популяциях. В отличие от общепопуляционного, явно унимодального распределения, распределение матерей трисомиков обнаруживает отчетливые признаки двувершинности. Это свидетельствует о смешении зависимой и независимой от возраста групп, что подтверждается и другими данными (см. разд. 5.1.2.4).

Зависимость частоты трисомий от возраста матери. Рис. 5.3 иллюстрирует влияние материнского возраста на частоту различных трисомий среди всех клинически диагностируемых беременностей (то есть у живорожденных и спонтанных абортусов) при предположении, что частота спонтанных абортов составляет 15%. Как мы видим, существует сильный эффект возраста матери: у женщин старше 42 лет около одной трети всех клинически диагностируемых зачатий аномальны. Если предполагать, что нерасхождение приводит к возникновению равного числа моносомных и трисомных зигот, то можно считать, что большинство ооцитов у женщин старших возрастов анеуплоидны.

Эффект возраста матери в случае некоторых трисомий. Относительные частоты трисомиков по 13-й и 18-й хромосомам у матерей разных возрастов представлены на рис. 5.4, а относительные частоты детей с синдромами, обусловленными нерасхождением X хромосомы (XXY и XXX), – на рис. 5.5. Об эффекте материнского возраста можно говорить также и при трисомии по 9-й хромосоме, поскольку один из чрезвычайно редких случаев этой трисомий, диагностированных с помощью амниоцентеза, обнаружен при обследовании сорокалетней женщины [1455]. Большинство трисомий, выявленных при изучении материала спонтанных абортусов, чаще встречаются среди детей женщин старших возрастов (табл. 5.5). Однако для больших хромосом этот эффект мал и недостоверен. В случае самой распространенной из трисомий по хромосомам меньших размеров, для которых обычно обнаруживается значимый эффект, - трисомий по 16-й хромосомеэффект хотя и достоверен, но невелик. В ранних работах при изучении этой трисомий не было обнаружено вообще никакого влияния материнского возраста. Никаких значимых эффектов такого рода не найдено и для некоторых хромосомных перестроек de novo [1496]. Данные о влиянии возраста матери при синдроме 18р-, к сожалению, пока не были подтверждены в повторных исследованиях.

Эффект отцовского возраста, изучавшийся для кариотипа XXY, либо мал, либо отсутствует [1410].