5.1.2. Геномные и хромосомные мутации у человека

5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)

Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какойлибо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других членов семьи пробанда (т. е. число спорадических случаев). Точно оценить частоту хромосомных аберраций стало возможно после того, как Курт Браун [42] предложил изучать популяционные выборки, например выборки новорожденных. Частота мутации рассчитывается по простой формуле:

Этот так называемый прямой метод может применяться как для признаков, детерминируемых одним геном, так и в случае геномных и хромосомных мутаций.

Когда эта оценка основана на данных о сериях новорожденных, ее следует считать заниженной, так как в ней учтены лишь те мутации, носители которых выживают к моменту рождения. У человека же, равно как и у других млекопитающих, преобладающее большинство геномных и хромосомных мутаций летально и обусловливает гибель зиготы.

Частота возникновения геномных мутаций. Данные об аномалиях по числу половых хромосом и аутосом, выявленных в семи разных исследованиях новорожденных, приведены в табл. 5.1 и 5.2. Эти аномалии, за исключением синдрома Тернера, нескольких случаев хромосомного мозаицизма и транслокаций (см. раздел 5.1.6), возникают в результате нерасхождения хромосом в первом или втором делении мейоза в гонадах одного из родителей. Их носители - мутанты de novo. В табл. 5.3 даны оценки частот возникновения мутаций.

Более низкие значения частот в случае трисомий по хромосомам 13 и 18 по сравнению с трисомией по 21-й хромосоме, по-видимому, не отражают реальной ситуации; большая часть эмбрионов с трисомиями по 13-й и 18-й хромосомам гибнет на ранних стадиях развития (см. обсуждение вопроса о хромосомных аберрациях у спонтанно абортированных плодов в разд. 2.2.4).

Частота возникновения хромосомных мутаций. Данные о числе структурных аномалий аутосом приведены в табл. 5.2. В тех работах, в которых они были получены, применялся стандартный метод окрашивания ацетоорсеином. Последующие исследования с использованием методов дифференциальной окраски дали несколько большие частоты сбалансированных реципрокных

144 5. Мутации

Таблица 5.1. Частота аномалий по половым хромосомам в семи популяционных выборках [1581]	Таблица 5.3. Частота геномных мутаций по результатам изучения новорожденных [1581]
Таблица 5.2. Частота аутосомных аномалий (геномных и хромосомных мутаций) у 54749 новорожденных [1581]

транслокаций и особенно инверсий, однако и их значения относительно невелики [1476; 1582]. Делеции можно считать мутациями de novo. Соответствующий расчет дает оценку их частоты, равную 4,57 х 10^–5. Что же касается различных транслокаций, то в таблице не показано, сколько из них возникло de novo. Поэтому такого рода данные не могут быть использованы для вычисления частоты возникновения мутаций. Джекобc и др. [1500; 1502], основываясь на менее обширном материале, получили следующие оценки частот аберраций: 1,9 х 10^–4 – 2,2 х 10^–4 для всех сбалансированных перестроек (транслокаций и инверсий) вместе; 3,24 х 10^–4 для несбалансированных робертсоновских транслокаций и 3,42 х 10^–4 для несбалансированных неробертсоновских перестроек. Эти частоты рассчитаны из данных о пробандах, «доживших до стадии распознаваемой беременности», т. е. включая абортусов. Они представляют потенциальный интерес, так как именно структурные аберрации хромосом у новорожденных весьма перспективны для использования в будущих программах мониторинга популяций на возможное увеличение темпа мутирования в результате действия мутагенных факторов, например, ионизирующей радиации. Было бы интересно сопоставить частоты для отдельных, определенных транслокаций, однако в настоящее время мы располагаем лишь предварительными оценками, осно-

5. Мутации 145

ванными на весьма ограниченном материале [1491, 1500].

Частоты как геномных, так и хромосомных мутаций, оказываются выше при расчете из данных амниоцентеза, что свидетельствует об абортировании значительного числа плодов за период между 16-17 неделями беременности (время проведения амниоцентеза) до момента рождения [1665; 1496].