4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях

Фетальный и эмбриональный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд. 4.3.2. ξ, ε и γ-цепи вместе с α-цепями входят в состав ранних эмбриональных гемоглобинов Gower-I и Gower-II соответственно. В ходе эмбрио-

134 4. Действие генов

Таблица 4.28. Эффекты дозы аутосомных генов [1176]
Продукт гена		Хромосома или ее сегмент	Тип аномалии	Тип клеток 2)	Отношение аномальной/ нормальной ферментативной активности
название	сокращенное обозначение 1)
Фумаратгидратаза	FH(13685/86)	1р2 или 3-1qter	Частичная три-	F	1,57
			сомия		1,6(i) 3)
Кислая фосфатаза-1	АСР-1(17150)	2p23-2pter	Частичная моносомия	Е	0,58
Кислая фосфатаза-1	АСР-1(17150)	2p23-2pter	Частичная трисомия	Е	1,39 4)
Галактозо-1 -фосфат—
уридинтрансфераза	GALT(23040)	3q21-3qter	То же	Е	1,44
Аденилаткиназа-1	АК-1(10300)	9q33-9qter	То же	Е	1,43
Глицеральдегидтрифос-	GAPD(13840)	12p12.2-12pter	То же	Е	1,47
фатдегидрогеназа					1,37
Триозофосфатизомераза	TPI(19045)	12p12.2-12pter	То же	Е	1,86
					2,20
Нуклеозидфосфорилаза	NP(16405)	14q11-14q21	То же	Е	1,49-1,73
Аденин-фосфорибозилтрансфераза	APRT( 10260)	16	Трисомия	А	1,69
Супероксиддисмутаза-1	SOD-1(14745)	21	»	Е	1,45
Супероксиддисмутаза-1	SOD-1(14745)	21	»	Е	1,56
		21q22.1	Частичная трисомия	Е	1,75
Супероксиддисмутаза-1	SOD-1 (14745)	21	Трисомия	Р	1,56
1) В соответствии с каталогом Мак-Кьюсика (1978) [133] 2) А-клетки амниона, Е - эритроциты, F-фибробласты, Р-тромбоциты. 3) Нормальная величина принимается за 2/3 суммы удельных активностей, определяемых двумя В-аллелями и одним А-аллелем. 4) Определено иммунологически

нального развития эти гемоглобины замещаются фетальным гемоглобином (F), который в свою очередь замещается «взрослым» гемоглобином А в первые месяцы после рождения (рис. 4.36).

При трисомиях 18 и 21 различные формы гемоглобина в ходе развития сменяют друг друга в правильной последовательности и вовремя. При трисомии 19 уровень гемоглобина F при рождении повышен и с возрастом снижается медленнее, чем в норме. В крови новорожденных присутствует также некоторое количество гемоглобина Barts, спустя некоторое время после рождения обнаруживаются следы гемоглобина Gower-II [1135]. Такие же нарушения в переключении синтеза различных форм гемоглобина имеют место при трисомии 13, вызванной робертсоновской транслокацией. Они связаны, по-видимому, с трисомией сегмента, дистального по отношению к 13q21.

Нарушения в синтезе гемоглобина при трисомии 13, очевидно, обусловлены ошибками механизма, контролирующего переключение с синтеза ε-цепи на синтез γ-цепи и последующего переключения с синтеза γ-цепи на синтез β- и δ-цепей. Аномалии синтеза гемоглобина при трисомии 13 были обнаружены в то время, когда Жакоб и Моно предложили свою модель регуляции экспрессии генов у бактерий. Неудивительно, что экспериментальные данные пытались интерпретировать в рамках именно этой модели. Убедительные доводы в пользу или против нее до сих пор не получены.

4. Действие генов 135

Сохранение ε- и γ-цепей при трисомии 13 не сопровождается аномальным увеличением длительности мегалобластической фазы гематопоэза. Возможный механизм этого переключения может заключаться в метилировании и деметилировании генов гемоглобина (разд. 2.3.2). По-видимому, оно не связано с изменениями ткани, в которой происходит синтез.

Аномалии синтеза гемоглобина указывают на возможные пути исследований в данной области: анализ изменений, сопутствующих включению и выключению синтеза определенных белков. К сожалению, найти подходящие модели оказалось нелегко.

Трисомия 21 и репарация ДНК. Аномальное эмбриональное развитие при синдроме Дауна может вызываться нарушением репарации. Установлено, что число хромосомных аберраций при облучении рентгеном или ультрафиолетом лимфоцитов и фибробластов больных выше чем в норме. Эти данные, а также уменьшение на 25-30% индуцированного ультрафиолетом внепланового синтеза ДНК у пациентов свидетельствуют о возможном нарушении у них эксцизионной репарации [1186].