4.7.4. Соотношения генотипа и фенотипа при хромосомных аберрациях у человека [1176]

Большинство хромосомных аберраций не нарушает структуры генов, например при трисомии целостность всех генов утроенной хромосомы не нарушается, изменяется лишь их число. Тем не менее при этом наблюдаются резкие нарушения эмбрионального развития. Можно предположить, что в этом случае нарушены механизмы регуляции. Более того, большинство клинических симптомов у больных со структурными аберрациями хромосом, связанными с утратой генетического материала (делеции, кольцевые хромосомы), мало отличается от симптомов при многих трисомиях. «Характер большинства из этих симптомов не зависит от локализации структурного дефекта. Логично предположить, что фенотипические отклонения обусловлены скорее дисбалансом экспрессии генов в эмбриогенезе, чем утратой определенных генов. Изучение развития зигот с хромосомными аберрациями может быть полезным для выяснения нормального хода эмбриогенеза.

4.7.4.1. Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов

Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенотипов двух типов гомозигот. В тех случаях, когда активность фермента у мутантных гомозигот близка к нулевой, у гетерозигот обычно наблюдается примерно 50%-ная активность (разд. 4.2.2.8). Это означает, что в норме ферментативная активность прямо отражает количество синтезированного белка и нет никаких специальных механизмов, корректирующих интенсивность синтеза до «нормального» у таких гетерозигот. Поэтому вполне логично было бы предположить, что активность ферментов, которые кодируются генами, локализованными в трисомных хромосомах или их сегментах, должна в полтора раза превышать активность у гомозигот. По этой же причине предполагалось, что измерения ферментативной активности у трисомиков позволит установить, находятся ли гены этих ферментов в утроенных хромосомах или сегментах.

В 1960-х годах действительно удалось обнаружить повышение ферментативной активности при трисомии по 21-й хромосоме; в некоторых выявленных случаях она оказалась в полтора раза выше, чем в норме. Однако уверенность исследователей в справедливости такого подхода пошатнулась, когда было установлено, что при трисомии-21 повышается активность G6PD (ген этого фермента, как известно, сцеплен с Х-хромосомой). Более того, при сравнении результатов картирования генов с помощью клеточной гибридизации и на основании ферментативной активности у трисомиков оказалось, что последний способ часто приводит к артефактам. Возможно, вариации ферментативных активностей являются по сути неспецифическими нарушениями, обусловленными генным дисбалансом. В более поздних исследованиях «дозовый эффект» для большого набора ферментов, картированных на хромосомах независимыми методами, все-таки был продемонстрирован (табл. 4.28). Эффект дозы гена при трисомии и моносомии-21 подтвердился и при анализе количества мРНК в фибробластах [1189]. Такие исследования могут быть полезны в будущем для понимания межхромосомных взаимодействий в регуляции активности генов.

В настоящее время не удается обнаружить связь каких-либо симптомов при синдроме Дауна с эффектом дозы гена. И вообще имеющиеся на сегодня данные не позволяют предложить общую теоретическую концепцию механизмов взаимодействия между генами.