- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1990. – 378 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •4. Действие генов
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы
- •4.2. Гены и ферменты
- •4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
- •Модель Бидла и Татума. Статья этих исследователей начиналась так:
- •4.2.2. Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
- •4.2.2.1. Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
- •4.2.2.2. Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
- •4.2.2.3 Мукополисахаридозы
- •4.2.2.5. Влияние кофакторов на активность ферментов [182]
- •4.2.2.6. Сцепленная с х-хромосомой недостаточность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (30800) [7055]
- •4.2.2.7. Фенилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания [182; 203]
- •4.2.2.8. Выявление гетерозигот
- •4.2.2.9. Лечение наследственных метаболических заболеваний [1289; 1057; 1058]
- •4.2.2.10. Необнаруженные дефекты ферментов
- •4.3. Гемоглобин человека [119; 31; 97а]
- •4.3.1. История изучения гемоглобина
- •4.3.2. Генетика гемоглобина
- •4.3.4. Талассемии [31; 972; 138; 1253; 222; 97а]
- •4.3.5. Популяциоииая генетика генов гемоглобина (см. [972], разд. 6.1.2.3)
- •4.3.6. Пренатальная диагностика гемоглобинопатии [966; 2269; 2322; 2361]
- •4.4. Генетика антител и системы антиген/рецептор
- •4.5. Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
- •4.5.2. Экогенетика [143; 969; 1228; 1250]
- •4.6. Механизм аутосомной доминантности
- •4.6.1. Аномальная агрегация субъединиц
- •4.6.2. Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
- •4.6.3. Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
- •4.6.4. Мутации рецепторов
- •4.6.5. Наследственные дефекты клеточных мембран
- •4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102]
- •4.6.7. Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
- •4.7. Генетика эмбрионального развития
- •4.7.1. Активность генов в раннем развитии
- •4.7.2. Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
- •4.7.3. Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
- •4.7.4. Соотношения генотипа и фенотипа при хромосомных аберрациях у человека [1176]
- •4.7.4.1. Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
- •4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
- •4.7.4.3. Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
- •4.7.5. Определение поля
- •5. Мутации
- •5.1. Спонтанные мутации
- •5.1.1. Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
- •5.1.2. Геномные и хромосомные мутации у человека
- •5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
- •5.1.2.2. Нерасхождение хромосом и возраст матери
- •5.1.2.3. У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
- •5.1.2.4. Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации
- •5.1.3. Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
- •5.1.3.1. Методы оценки частот мутаций
- •5.1.3.2. Результаты оценки частот мутаций
- •5.1.3.3. Частота мутаций и возраст отца
- •5.1.3.4. Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
- •182 5. Мутации
- •5.1.3.5. Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и х-сцепленным мутациям
- •5.1.4. Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
- •5.1.4.1. Частоты кодонных мутаций
- •5.1.4.2. Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
- •5.1.4.3. Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
- •5.1.4.4. Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
- •5.1.5. Изучение генных мутаций в отдельных клетках
- •5.1.6. Соматические мутации
- •5.1.6.1. Образование мозаиков по геномным мутациям
- •5.1.6.2. Наследственные синдромы с повышенной нестабильностью хромосом [1465; 1464; 1634]
- •5.1.6.3. Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
- •5.1.6.4. Другие факты, свидетельствующие о роли соматической мутации в механизме канцерогенеза [1520]
- •5.1.6.5. Онкогены [1686; 1690, 1691, 1696}
- •5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики
- •5.1.6.7. Соматические мутации и старение
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
- •5.2.1. Мутации, индуцированные радиацией
- •5.2.1.1. Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
- •5.2.1.2. Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
- •5.2.1.3. Результаты изучения мутагенного действия радиации на млекопитающих [1377]
- •5.2.1.4. Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
- •5.2.1.5. Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
- •Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
- •5.2.2. Химически индуцированные (мутации)
- •5.2.2.1. Суть проблемы
- •5.2.2.2. Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
- •5.2.2.3. Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?
- •5.2.2.4. Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
- •5.2.2.5. Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
- •6. Популяционная генетика
- •6.1. Описание популяций
- •6.1.1. Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
- •6.1.2. Генетический полиморфизм
- •6.1.3. Наследственные болезни
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
- •6.2.1. Естественный отбор
- •6.2.1.1. Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
- •6.2.1.2. Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
- •6.2.1.3. Отбор, приводящий к генетическому равновесию
- •6.2.1.4. Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
- •6.2.1.5. Другие формулы отбора
- •6.2.1.6. Отбор, обусловленный инфекционными болезнями [1831; 211]
- •История некоторых инфекционных заболеваний.
- •6.2.1.7. Естественный отбор и история популяций: НbЕ и β-талассемия 1)
- •6.2.1.8. Отбор по системе групп крови аво и другим полиморфным системам
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания
- •6.3.1. Кровнородственные браки
- •6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
- •6.3.1.2. Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
- •6.3.2. Концепция генетического груза
- •6.3.2.1. Теория
- •6.3.2.2. Практическое применение теории
- •6.3.2.3. Критическая оценка
- •6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
- •6.3.3. Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
- •6.3.4. Поток генов
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот
- •6.4.1. Генетический дрейф
- •6.4.2. Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
- •Оглавление
- •Глава 4 Действие генов 5
- •Глава 5. Мутации 142
- •Глава 6. Популяционная генетика 278
- •Электронное оглавление
- •4. Действие генов 5
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы 5
- •4.2. Гены и ферменты 8
- •4.7. Генетика эмбрионального развития 126
- •5. Мутации 142
- •5.1. Спонтанные мутации 142
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами 222
- •6. Популяционная генетика 278
- •6.1. Описание популяций 279
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор 294
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания 339
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот 367
4.7.2. Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенеза, что свидетельствует о его генетическом контроле. Генетические механизмы, определяющие поздний эмбриогенез, могут нарушаться под действием различных внешних факторов, например недостатка кислорода, ионизирующих излучений, вирусных инфекций типа краснухи или цитомегалии, а также препаратов, таких как талидомид или этанол. Знание тератогенных свойств этих факторов важно для предотвращения нарушений развития плода. Мы не будем касаться деталей, поскольку предмет тератологии человека, играющий, безусловно, ключевую роль в дифференциальной диагностике дефектов у новорожденных, все же выходит за рамки настоящей книги.
Доказательства взаимодействия генетических и негенетических факторов в возникновении уродств. Со времен опытов Жоффруа Сент-Илера (1832-1836), в которых он индуцировал возникновение уродств у куриных эмбрионов, покрывая яйца лаком и нарушая тем самым газообмен, многие исследователи пытались использовать различные воздействия для нарушения эмбрионального развития. Большинство этих экспериментов производилось с целью выяснения механизмов нормального эмбриогенеза. Иногда удавалось получить фенотипы, сходные с теми, которые возникают при некоторых мутациях (фенокопии) [1106]. Однако в целом эти работы не расширили наши представления о механизмах возникновения дефектов у новорожденных и не будут далее обсуждаться. Впрочем, некоторые из них позволили заключить, что генетические факторы могут иметь значение даже при индукции уродств внешними факторами [1187].
У цыплят нередко встречаются наследственные нарушения формирования хвостовой части нервной трубки. Признак может наследоваться и как доминантный, и как рецессивный; пенетрантность и экспрессивность сильно зависят от генотипа. Более того, этот дефект спонтанно возникает в линиях цыплят, которые не имеют соответствующих генов. Частота проявления признака варьирует в разных линиях от 0,5 до 5,7%. Мутантный фенотип можно индуцировать рядом соединений, в том числе инсулином, борной кислотой и пилокарпином; причем, чем выше частота спонтанных дефектов, тем выше и частота фенокопии, индуцированных химически. Подобные наблюдения имеются и для прочих уродств у кур. Кортизон вызывает образование рас-
130 4. Действие генов
щелины губы и нёба у 10% мышей в тех линиях, для которых частота таких же спонтанных дефектов составляет 5%. У мышей другой линии с частотой спонтанных мутаций 0,2% после обработки кортизоном лишь 1,8% животных оказываются дефектными [1085].
Понятно, что подобные исследования на человеке невозможны. Поэтому и нет строгих доказательств участия генетических факторов в формировании уродств под действием факторов среды. Однако такое предположение весьма правдоподобно. Изучение генетических механизмов развития у человека основано главным образом на исследованиях неиндуцированных аномалий, среди которых наибольшее значение имеют хромосомные аберрации и генетические нарушения определения пола.
Перед обсуждением этих вопросов следует коснуться проблемы экспрессии генов в развитии и дифференцировке с более общих теоретических позиций. Некоторые общие закономерности регуляции экспрессии были установлены при изучении бактерий и вирусов. И хотя для высших эукариот они оказались в чистом виде неприменимыми, их открытие имело историческое значение для генетики, в том числе для генетики человека. Мы не можем осветить здесь всю проблему и приведем лишь два классических примера положительной и отрицательной регуляции экспрессии генов [117; 120].