4.5.2. Экогенетика [143; 969; 1228; 1250]
Концепция экогенетики, впервые предложенная в 1971 г. Брюэром [1017], возникла в результате развития фармакогенетики. Лекарственные препараты составляют лишь небольшую долю химических факторов окружающей среды, воздействию которых подвергается человеческое сообщество. Существует множество других потенциально токсичных веществ, которые могут поражать людей с генетической предрасположенностью. Экогенетика расширяет центральную концепцию фармакогенетики о различных генетически обусловленных реакциях на лекарственные препараты, объясняя сходным образом реакции на другие факторы среды. Поскольку исследования, основанные на близнецовом методе, свидетельствовали о том, что метаболизм лекарственных препаратов подвержен генетическому контролю, можно было заключить, что превращение любых химических агентов также контролируется генетически. Экогенетика человека изучает реакцию человеческого организма на различные агенты среды. В ее задачи входят объяснение различной чувствительности отдельных людей к действию потенциально опасных внешних агентов и изучение индивидуальных особенностей адаптации к окружающей среде. Рабочая гипотеза фармакогенетики заключается в том, что биохимические особенности организма определяют характер реакции на внешний агент, особенно в тех случаях, когда уже известно, что данное действие вызывает у людей неодинаковые реакции. Подобно рассмотренным явлениям фармакогенетики, некоторые экогенетические реакции определяются действием редких мутантных генов и обусловливают резко аномальный ответ или идиосинкразию. Причиной разнообразия реакций может быть и полиморфизм. По всей вероятности, чаще всего экогенетические реакции определяются несколькими генами. Необычные ответные реакции проявляются у немногих людей, которые по своему генетическому статусу значительно отклоняются от моды распределения.
116 4 Действие генов
Канцерогены. Недавние исследования, проведенные на бактериальных системах (разд. 5.2.2), позволяют предполагать, что большинство мутагенов являются одновременно канцерогенами. Вероятно, принципы фармакогенетики справедливы и для потенциально канцерогенных веществ. Тот факт, что у большинства людей при действии химических агентов или других раздражителей рак обычно не развивается, можно отчасти объяснить генетическими механизмами. Неоплазии возникают только у людей с отклонениями в метаболизме, например в организме которых данное вещество медленно инактивируется или превращается в еще более канцерогенное. Генетические варианты ферментов репарации (разд. 5.1.6.3) или иммунного надзора в мутантных клетках также могут приводить к раковым заболеваниям.
Под действием ферментативной системы арилгидроксилазы полициклические углеводороды в организме человека могут превращаться в более мощные канцерогены. Данные близнецового и семейного анализа показывают, что уровень этого фермента контролируется генетически. Точный механизм пока не установлен, хотя высказывались предположения, что у человека наследование моногенное [1160], как и у мышей в случае аналогичной ферментативной системы [1235]. Однако более вероятно, что это полигенный признак [1235; 1026]. Так или иначе, люди с высокоактивной арилгидроксилазой, вероятно, более подвержены риску раковых заболеваний, индуцированных полициклическими углеводородами, например раку легких в результате курения [1161; 1068].
Совсем недавно для лимфоцитов человека описан генетический полиморфизм по глутатионредуктазе [1296]. Этот фермент играет важную роль в биологическом превращении и детоксификации различных эндогенных и поступающих извне соединений. В исследованной выборке, состоящей из 248 человек, обнаруживалось четкое тримодальное распределение. 133 человека обладали низкой, 94 - высокой, и 21 - очень высокой ферментативной активностью. Данные, полученные при обследовании 8 семей, можно было объяснить простым аутосомным кодоминированием. Вполне возможно, что люди с высокой активностью фермента в печени лучше защищены от вредного воздействия химически активных соединений.
Метаболизм конкретных соединений изучен еще недостаточно, чтобы с уверенностью можно было говорить о влиянии генетических вариаций у человека на канцерогенные эффекты факторов среды. К числу механизмов канцерогенеза, возможно, следует отнести и полиморфизм по ферментам репарации. Больные генетическими нарушениями систем, репарирующих мутации (анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма), часто заболевают различными формами рака. Интересно, что среди гетерозиготных носителей этих заболеваний (их довольно много в человеческих популяциях) частота заболевания раком тоже повышена, но гетерозиготность по пигментной ксеродерме становится фактором риска лишь после воздействия мощного солнечного излучения (разд. 4.2.2.8). Поскольку многие формы рака связаны, по-видимому, с факторами среды, воздействию которых подвергается большинство населения, именно генетический подход может объяснить, почему заболевание развивается только у некоторых людей.
Недавно было предпринято исследование полиморфизма по окислению лекарственных препаратов типа дебрисохин/спартеин. Изучали 245 больных раком легких и 234 контрольных курильщика (рис. 4.69). Изначально предполагалось, что в организме людей, способных к быстрому окислению, может происходить более полная инактивация канцерогенных веществ табачного дыма. Полученные результаты свидетельствуют в пользу этого предположения: среди больных раком оказалось меньше «медленных окислителей» (т. е. людей, у которых обе копии гена были представлены полиморфными вариантами), чем в контроле (1,9% против 9% в контроле). Более того, распределение «быстрых окислителей» (т. е. нормальных гомозигот и гетерозигот по этому гену) среди больных раком сдвинуто таким образом, что позволяло предполагать более высокую частоту гомо-
4 Действие генов 117
|
Рис. 4.69. А. Окисление дебрисохина. Б. Распределение соотношения метаболитов дебрисохин/4-гидроксидебрисохин в моче у курильщиков (контроль) (А) и у больных раком легких (Б) [169] |
зигот по гену, определяющему быстрое окисление. Действительно, 77% раковых больных оказались гомозиготами по этому гену и 22%-гетерозиготами, тогда как в контроле эти частоты составили соответственно 49 и 42% (больные с раком легких р2 = 0,016, 2 pq = 0,22, q2 = 0,77, контрольная выборка: р2 = 0,09, 2pq = 0,42, q2 = 0,49).
Хотя приведенные данные позволяют предполагать наличие генетического контроля этого полиморфизма, не исключено, что результаты исследований (т.е. гидроксилирование дебрисохина в печени и выделение продукта реакции с мочой) искажаются самим ходом ракового заболевания. Поэтому для окончательного вывода о наследственной природе полиморфизма необходим семейный анализ.
Рак мочевого пузыря эпидемиологически может быть связан с действием аминов, производимых химической промышленностью. Было проведено 7 исследований корреляции полиморфизма по ацетилированию и рака мочевого пузыря у 633 больных и соответствующей контрольной выборки [1268]. В целом, по данным этих исследований риск заболеть раком у «медленных инактиваторов» лишь в 1,3 раза выше. Из этого следует, что скорость ацетилирования играет незначительную роль в развитии рака мочевого пузыря, связанного с канцерогенностью неацетилированных аминов.
118 4. Действие генов
Сообщение о том, что у курильщиков, больных раком мочевого пузыря, котинина выделяется значительно больше, чем никотин-1-н-оксида, требует подтверждений. Однако достаточно интересно само предположение о том, что дефекты метаболизма никотина связаны с риском рака мочевого пузыря.
Недостаточность α1-антитрипсина (10740). Недостаточность α1-антитрипсина обусловлена Z-аллелем в гомозиготном состоянии и вызывает предрасположенность к ранней обструкции дыхательных путей. У гетерозигот по этому признаку функция легких несколько нарушена. Возможно, что на частоту заболеваемости у гетерозигот влияют также степень загрязнения окружающей среды и курение [1095; 653].
Параоксоназа [1231]. Широко используемый инсектицид - паратионин - превращается в печени в параоксон, который далее окисляется параоксоназой сыворотки. У европейцев наблюдается четкое бимодальное распределение уровня активности фермента, причем у 50% населения этот фермент имеет низкую активность. Семейный анализ показал, что лица, имеющие низкую активность параоксоназы, являются гомозиготами по аллелю, кодирующему низкоактивный фермент (его частота в популяции 0,7). Сложнее отличать гомозигот с высокоактивным аллелем от гетерозигот. Эпидемиологические данные о значении этого полиморфизма для людей, подвергшихся действию паратионина, в настоящее время отсутствуют. Можно предполагать, что при низких дозах паратионина более высокий риск отравиться имеют гомозиготы. Если дозы большие, генотип не сказывается на проявлении симптомов.
Продукты питания. Наиболее ярким примером генетических различий в реакции на пищевые продукты является гиполактазия у взрослых. У всех детей в кишечнике имеется фермент лактаза, необходимый для всасывания лактозы. У большинства людей кишечная лактаза исчезает после того, как прекращается кормление грудным молоком, поэтому большинство взрослых являются толерантными к лактозе. Существует мутация, при которой способность всасывать лактозу сохраняется. Естественно, она имеет селективное преимущество в сельскохозяйственных районах, где молоко - обычный продукт питания. В Центральной и Северной Европе большинство людей имеют такой мутантный ген в количестве одной или двух копий. Утрата гена приводит к неусвоению лактозы, это состояние наследуется как аутосомный рецессивный признак. Мутация, при которой всасывание лактозы сохраняется, распространена также в Африке и в Азии в некоторых популяциях, члены которых занимаются скотоводством и ведут кочевой образ жизни. Вопрос о частотах генов, ответственных за сохранение лактазы, будет обсуждаться в разд. 7.3.1. При употреблении в пищу молока или других продуктов, содержащих лактозу, люди, не способные к ее усвоению, страдают метеоризмом, кишечными расстройствами и диареей [1285].
Целианическая болезнь является генетическим дефектом, при котором чувствительность к клейковине приводит к нарушению всасывания в кишечнике [1323]. Если подобрать диету без клейковины, патологические симптомы исчезают [1059].
У некоторых людей, мутантных по G6PD, при употреблении в пищу бобов развивается гемолитическая анемия [1079]. Для больных фавизмом характерно снижение уровня α-глутаровой кислоты, выделяющейся с мочой [1031], это может быть связано с биологическим превращением токсического вещества, содержащегося в бобах. Генетический механизм, лежащий в основе выделения глутаровой кислоты, в настоящее время неизвестен. Вообще говоря, гетерозиготность по аутосомно-рецессивным генам, которые в гомозиготном состоянии вызывают наследственные метаболические заболевания, заслуживают большего внимания исследователей. Такая гетерозиготность является источником генетических вариантов, различающихся по чувствительности к действию факторов среды. Отрывочные сведения, имеющиеся в настоящее время, позволяют предполагать, что чувствительность к различным факторам распространена значительно сильнее,
4. Действие генов 119
чем считалось ранее. По фенотипу гомозигот и природе ферментативных дефектов можно предсказывать, каким образом заболевание должно проявляться у гетерозигот. Характер питания в западных странах (высокое содержание жиров в пище), по мнению большинства специалистов, способствует развитию ишемической болезни сердца [1247]. Обнаружено несколько аутосомных доминантных генов, контролирующих метаболизм липидов; они обусловливают семейную гиперхолестеринемию, семейную триглицеридемию и семейную комбинированную гиперлипидемию [1109] (разд. 3.8.14.2). Представляется маловероятным, что частота семейной гиперхолестеринемии (приблизительно 1/500 в США) обусловлена характером пищи, поскольку уровни холестерина очень близки у японцев, больных гиперхолестеринемией, у европейцев и африканцев [1206], тогда как средний уровень холестерина в популяциях Японии значительно ниже. Гены, ответственные за наследственную гипертриглицеридемию и комбинированную гиперлипидемию, вообще не экспрессируются до 25 лет [1109]. Возможно, характер питания увеличивает частоту этих заболеваний. Влиянию диеты могут быть подвержены и еще неидентифицированные гены (полигены), которые участвуют в определении уровня холестерина, но не являются родственными главным генам. В настоящее время вопрос о влиянии диеты на работу всех этих генов интенсивно изучается.
Ген гемохроматоза характерен для ряда популяций в Европе [1010]. Гомозиготы, способные быстро поглощать железо, составляют приблизительно 1/500 популяции, однако симптомы заболевания развиваются лишь у немногих гомозигот. Дети и женщины часто страдают от недостатка железа в организме. В Швеции практикуется добавление соединений железа в хлеб. Это должно приводить к более частому и более раннему проявлению гемохроматоза. Вероятно, добавление железа в хлеб не наносит вреда гетерозиготам, которые весьма многочисленны и составляют 10% популяции. Страдать в этих условиях будут больные тяжелой формой талассемии, у которых и без того повышен уровень железа. Поэтому в ряде стран такая тактика не получила распространения, хотя, несомненно, она позволила бы снизить число случаев недостаточности железа. Эти соображения показывают, насколько сложные общественные проблемы могут быть связаны с генетической гетерогенностью популяции. То, что полезно для одной части популяции, для другой оказывается вредно. Более того, соотношение вреда и пользы не всегда поддается точной научной оценке. Вероятно, с развитием наших знаний о генетической вариабельности мы будем сталкиваться со все новыми подобными проблемами.