БИБЛИОГРАФИЯ = Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990. – 378 с.

Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1990. – 378 с.

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

1

Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека

2	Действие генов Мутации Популяционная генетика

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»

2

F. Vogel, A. G. Motulsky

Human Genetics

Problems and Approaches

Second, Completely Revised Edition

With 447 Figures and 217 Tables

Ф. ФОГЕЛЬ А.МОТУЛЬСКИ	Генетика
человека

Проблемы и подходы

В 3-х томах

том 2

Перевод с английского

канд. биол. наук А. Г. Имашевой,

канд. биол. наук С.Л. Мехедова,

Е. Я. Тетушкина

под редакцией

д-ра биол. наук Ю. П. Алтухова

и д-ра биол. наук В. М. Гиндилиса

ББК 28.04

Ф74

УДК 575

Фогель Ф., Мотульски А.

74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990. - 378 с, ил.

ISBN 5-03-000286-3

Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по генетике человека, охватывающим практически все основные направления этой области науки. Она может служить как учебным пособием для начинающих изучать генетику человека, так и справочным изданием для специалистов.

В т. 2 рассматриваются механизм действия гена, мутации, популяционная генетика человека.

Для генетиков, молекулярных биологов, антропологов, врачей, а также для студентов-медиков и биологов.

1908000000-015

Ф--------------------- 106-89 ББК 28.04

041(01) 90

Редакция литературы по биологии

BN 5-03-000288-Х (русск.) BN 5-03-000286-3 BN 3-540-16411-1 (англ.)

© Springer- Verlag Berlin, Heidelberg 1979, 1982, 1986 All Rights Reserved. Authorized translation from English language edition published by Springer-Verlag Berlin Heidelbere New York Tokyo

4. Действие генов

4.1. Развитие менделевской парадигмы

Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, связанные с тем, что в этом случае анализ основан на сравнении фенотипов без изучения действия отдельных генов. Близнецовый метод по существу сводится к измерению и количественному сравнению варьирующих признаков у близких родственников. Важно помнить, что оценки наследуемости только указывают на присущую данной популяции генетическую изменчивость, но не позволяют делать выводы о ее причинах. Подобного рода оценки ставят вопросы, но ответа на них не дают.

Напротив, подход Менделя оказался плодотворным для выяснения того, какие генетические факторы и каким образом определяют конкретный фенотип. Шаг за шагом исследователи шли к разрешению этой загадки (разд. 3.6).

Можно сказать, что первый шаг в этом направлении сделал А. Гэррод. Он разработал концепцию врожденных нарушений метаболизма (разд. 3.6). Позже было показано, что гены определяют структуру белков и многие распространенные наследственные болезни связаны именно с дефектами ферментов. Введение в практику исследований методов анализа белков позволило выявлять изменчивость на уровне аминокислотных последовательностей, а после того как в 1953 г. Уотсон и Крик раскрыли структуру ДНК [1347], и был расшифрован генетический код, стало ясно, что различия в аминокислотных последовательностях объясняются заменами нуклеотидов в ДНК. Механизмы регуляции действия генов у высших организмов до сих пор не установлены, остается также открытым вопрос о том, каким образом активность различных генов регулируется и интегрируется в процессе развития и при функционировании организма как целого. Достаточно подробно разработаны и экспериментально обоснованы модели генной регуляции у бактерий. Оказалось однако, что эти модели гораздо хуже объясняют регуляцию генов у высших организмов. Известно, что эукариоты существенно отличаются от бактерий по сложности организации. Неудивительно поэтому, что сложившиеся в ходе эволюции механизмы, обеспечивающие генную регуляцию про- и эукариот, тоже различны.

Практические аспекты генетики человека. Многие наследственные болезни человека можно удовлетворительно объяснить различиями в действии отдельных генов. Другую группу явлений, так называемые мультифакториальные заболевания, тоже в какой-то степени можно понять в рамках действия отдельных генов (разд. 3.7). Еще один большой класс составляют синдромы, обусловленные численными или структурными хромосомными аберрациями. Их объяснить в терминах действия отдельных генов невозможно. Понять механизм этой группы заболеваний - наиболее сложная проблема генетики человека.

Изучение нормальных вариантов и аномалий, развитие которых контролируется отдельными генами, очень полезно для всестороннего анализа нормальных функций. С другой стороны, раскрытие механизма взаимосвязи генотипа и фенотипа при синдромах, обусловленных хромосомными аберрациями, позволит углубить наши представления о генетической регуляции нормального эмбрионального развития. Как уже упоминалось в разд.3.6.1, гене-

6 4. Действие генов

Таблица 4.1. Этиология и патогенез наследственных заболеваний по данным биохимических и молекулярно-биологических исследований (по [203] с изменениями)
Уровень анализа	Тип нарушения	Пример
Нарушения структуры ДНК	1. Делеции	α-Талассемия, гемоглобины Лепоре, гемофилия (разд. 4.3.4.)
	2. Единичные нуклеотидные замены	Серповидноклеточная анемия (разд. 4.3.2)
	3. Мутации, нарушающие сплайсинг	Некоторые виды β-талассемии (разд. 4.3.4)
	4. Нонсенс-мутации	Некоторые виды β-талассемии (разд. 4.3.4, 4.3.5)
	5. Мутации сдвига рамки считывания	Гемоглобин Уэйна (разд. 4.3.3)
	6. Дупликации генов	Гемоглобин Грэди (разд. 4.3)
	7. Регуляторные мутации (см. разд. 5.1.4)	Некоторые виды Р-талассемии
Нарушение функции ферментов	1. Полное отсутствие активности
	а) белок обнаруживается иммунологически	Некоторые варианты синдрома Леша—Найхана (разд. 4.2.2.6)
	б) белок иммунологически не обнаруживается	Большинство вариантов синдрома Леша—Найхана, варианты гомоцистинурии (разд. 4.2.2.9)
	2. Уменьшение активности
	а) уменьшено сродство к субстратам	Недостаточность по G6PD (Фрайбург) (разд. 4.2.2.2)
	б) уменьшено сродство к кофакторам	Гомоцистинурия (пиридоксин-зависимый тип) (разд. 4.2.2.9)
	в) нестабильные структуры	Некоторые варианты недостаточности по G6PD (разд. 4.2.2.2)
	3. Увеличение активности	Вариант G6PD Гектона (разд. 4.2.2.2)
	4. Нарушение белка, активирующего фермент	Вариант АВ ганглиозидоза GM2 [203]
	5. Уменьшение количества кофакторов	Пиридоксин(витамин В6)- зависимость (разд. 5.2.2.5)
Нарушения функции неферментных белков
	1. Нарушение посттрансляционной модификации	Недостаточность α-1-антитрипсина, вариант ZZ (разд. 3.7.4)
	2. Усиление способности к агрегации	Серповидноклеточная анемия (разд. 4.3.2)
	3. Нарушение связывания с рецептором	Семейная гиперхолестеринемия (разд. 4.6.4); тестикулярная феминизация (разд. 4.7.5)
Нарушение функций клеток и органов
	1. Изменение метаболических путей
	а) накопление токсичного предшественника (катаболический путь)	Фенилкетонурия (разд. 4.2.2.7), мукополисахаридозы и другие лизосомные болезни (разд. 4.2.2.3)
	б) недостаток продукта (анаболический путь)	Различные виды гипотиреоза с образованием зоба (разд. 4.2.2.7)
	в) избыток продукта (анаболический путь)	Редкая форма подагры

4. Действие генов 7

Продолжение табл. 4.1
Уровень анализа	Тип нарушения	Пример
	2. Нарушение регуляции путей биосинтеза по типу обратной связи
	а) избыток конечного продукта вследствие уменьшения количества регулятора	Острая перемежающаяся порфирия (разд. 4.6.3), семейная гиперхолестеринемия (разд. 4.6.4)
	3. Нарушения функции мембран
	а) недостаточность трансмембранного транспорта	Цистинурия (см. [203], глава 80), наследственный сфероцитоз (разд. 4.6.5)
	б) недостаточность рецептор-опосредованного эндоцитоза	Семейная гиперхолестеринемия, рецептор-негативный и рецептор-дефектный варианты (разд. 4.6.4)
	в) недостаточность образования вторичных мессенджеров	Псевдогипопаратиреоз (см. [203], гл. 69)
	4. Ненормальная внутриклеточная компартментализация
	а) накопление непроцессированного белка	Недостаточность по α-1-антитрипсину, вариант ZZ (разд. 3.7.4)
	б) ненормальная локализация белка	I-клеточная болезнь (разд. 4.2.2.3), семейная гиперхолестеринемия (вариант с нарушением интернализации (разд. 4.6.4)
	5. Нарушение клеточной организации тканей
	а) изменение формы клеток	Серповидноклеточная анемия (разд. 4.3.2), наследственный сфероцитоз (разд. 4.6.5)
	б) изменение структуры органелл	Синдром неподвижности ресничек, в частности синдром Картагенера (см. [203], гл. 91)
	в) изменение внеклеточного матрикса	Буллезный эпидермолиз типа Пасини (разд. 4.6.7), недостаточность лизилгидроксилаз (синдром Элерса—Данлоса, тип VI)

тический анализ можно проводить на разных уровнях. Для изучения наследственных дефектов использовали методы биохимии и молекулярной биологии. Подобные исследования помогли установить биологические механизмы, действующие на трех разных уровнях: на собственно генном (на уровне последовательности нуклеотидов), на уровне белкового продукта гена и отчасти на качественном фенотипическом уровне. В ходе этих исследований выявлены разнообразные функциональные нарушения и, кроме того, получено много фактов,

расширяющих наше представление о норме. В табл. 4.1 приводятся типы генетических дефектов и примеры наследственных заболеваний, при которых эти дефекты изучались. Некоторые заболевания [например, гемоглобинопатии (30670) и гемофилии (30690)] изучены на всех трех уровнях. Однако в большинстве других случаев механизмы, лежащие в основе патологических состояний, удалось установить только на уровне белкового продукта гена (второй уровень) или на уровне нарушения функции клетки или органа (третий уровень).

8 4. Действие генов

Дальнейшее изложение будет главным образом посвящено анализу действия гена на уровне белкового продукта, что позволяет идентифицировать нарушения на уровне транскрипции ДНК. Мы обсудим различные механизмы доминантного действия генов и вопросы генной регуляции. На всех уровнях будут рассмотрены области практического применения и теоретические аспекты медицинской диагностики.