Лечение аутоиммунного гепатита высокой степени активности

Преднизолон	Преднизолон
30 мг – первая неделя	60 мг – первая неделя
20 мг – вторая неделя	40 мг – вторая неделя
15 мг – 3 и 4 недели	30 мг – 3 и 4 недели
10 мг – поддеживающая доза	20 мг – длительно
Азатиоприн 50 мг со второй недели

Длительность лечения

Минимум 2 года до достижения ремиссии по всем критериям

Лекарственный гепатит

Симптомы лекарственного поражения печени

Проявления зависят от формы заболевания и могут включать некоторые из следующих симптомов. Часто заболевание протекает с вялыми симптомами и может диагностироваться только через несколько лет после начала приема препарата.

• общая слабость, повышенная утомляемость

• бледность покровов

• тошнота

• увеличение количества мочи, сменяющееся уменьшением её количества

• боль в эпигастральной области

• отрыжка газом, содержимым желудка

• вздутие живота, тошнота

• нарушения стула

• вздутие живота

• на коже живота появляются расширенные вены

• потеря аппетита, похудение

• увеличение печени

• желтушность покровов

• потемнение мочи

• кожный зуд

• боль и ограничение подвижности в суставах

• резкая боль в правом подреберье с сопутствующей рвотой

Причины лекарственного поражения печени

Лекарственное поражение печени связано с превышением дозы приема препаратов, их побочным действием или токсическим действием ядов. Форма заболевания зависит от группы лекарств.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, парацетамол, салицилаты, кокаин

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса: препараты железа, фосфорорганические соединения

Митохондриальные цитопатии: антибиотики тетрациклинового ряда, аналоги нуклеозидов, вальпроат натрия

Стеатогепатит: амиодарон, синтетические эстрогены, антагонисты кальция, противомалярийные препараты

Фиброз: цитостатики, витамин А, ретиноиды, соединения мышьяка

Острый гепатит: противотуберкулезные препараты, аминогликозидные антибиотики, антигипертензивные препараты, противогрибковые препараты, антиандрогенные препараты, препараты никотиновой кислоты

Хронический гепатит:изониазид, фибраты, миноциклин, нитрофураны

Реакции гиперчувствительности: сульфаниламиды, нестероидные противовспалительыне средства, антитиреоидные препараты, противосудорожные препараты

Канальцевый холестаз: андрогены, эстрогены, анаболические стероиды, циклоспорин А

Паренхиматозно-канальцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетичсекие пенициллины, макролиды, блокаторы гистаминовых рецепторов

Сладж-синдром: цефалоспорины

Склерозирующий холангит: химиотерапеветические препараты, этанол

Опухоли печени: гормональные препараты, антигормональные препараты

Лечение лекарственного поражения печени

Тактика лечения зависит от вызвавшего заболевание препарата и начинается с его отмены.

• специфические антидоты (если таковые имеются)

• глюкокортикостероиды

• уродеоксихолевая кислота

Поскольку поражения печени развиваются на фоне приема лекарственных средств, следует обращать внимание даже на слабовыраженные «печеночные» и «почечные» симптомы при приеме потенциально токсических препаратов!!!

Гепатопротекторы

1. Препараты растительного происхождения.

2. Препараты животного происхождения.

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.

4. Аминокислоты или их производные.

5. Витамины–антиоксиданты и витаминоподобные соединения.

6. Препараты разных групп.

Препараты растительного происхождения чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Они оказывают мембраностабилизирующее действие, защищая клетки печени от проникновения в них токсинов. Благодаря фенольной структуре способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Препараты этой группы стимулируют и систему антиоксидантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка, ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие.

Эти препараты целесообразно назначать пациентам с токсическими, алкогольными, лекарственными гепатитами. Применение возможно как при клинических и биохимических признаках активности гепатита, так и с профилактической целью. Однако следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться. Эффективность при вирусных гепатитах не доказана. В связи с этим применение препаратов этой группы при данной патологии может быть целесообразным лишь при сочетании вирусного поражения печени с алкогольным или токсическим.

Препараты животного происхождения представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, которые содержат цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Счи­та­ется, что эти препараты могут оказывать определенное антиоксидантное и детоксикационное действие, стимулировать регенерацию паренхимы печени. В связи с этим их назначение рекомендовано при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. Однако каких–либо исследований, доказывающих их клиническую эффективность, не имеется. В то же время известно, что прием этих препаратов потенциально опасен. Они не показаны больным с активными формами гепатита, так как в этом случае могут нарастать явления цитолитического, мезенхимально–воспалительного и иммунопатологического синдромов. В связи с высоким аллергогенным потенциалом до начала лечения обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента прионовой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфель­да–Якоба). Таким образом, в связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма препараты этой группы в клинической практике применяться не должны.

На сегодняшний день самая распространенная в группа представляет собой препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (например, Эссливер Форте).

Основные функции фосфолипидов заключаются в поддержании нормальной текучести и репарации клеточных мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы. Эти механизмы лежат в основе их физиологического антифибротического эффекта. С учетом основных механизмов этиопатогенеза различных заболеваний печени данная группа лекарственных средств может применяться при разнообразных поражениях печени, актуальна при алкогольном стеатозе печени и неалкогольной гепатопатии в рамках метаболического синдрома.

Витамины дополняют многочисленные эффекты фосфолипидов: • витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуностимулятора; • витамин В2 – участник процессов регуляции высшей нервной деятельности; • витамин В6 служит коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен; • витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани; • витамин РР (никотинамид) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена; • витамин Е – мощный природный антиоксидант, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран.

К аминокислотам или их производным относят, например, адеметионин. Адеметионин играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием. Адеме­тио­нин достаточно эффективен при патологии печени, со­провождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако, отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. При­ни­ма­ется препарат между приемами пищи, его применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

Из витаминов–антиоксидантов и витаминоподобных соединений при заболеваниях печени наиболее час­то используют витамины Е и С, а также липоевую кис­лоту.

Альфа–липоевая кислота является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a–кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного об­менов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий:

• в дегидрогеназе пировиноградной кислоты, обеспечивающей преобразование ПВК в ацетил–КоА (образование НАД) через цепь процесса дыхания–АТФ; • в a–дегидрогеназе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование a–кетоглутарата в сукцинил–КоА (образование НАД через цепь процесса дыхания–АТФ); • в дегидрогеназе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.

Среди препаратов «разных групп» наибольшее значение играет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA–DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз–опосредованную иммуносупрессию. Определен­ное влияние придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии. Применяют препарат при гепатитах, токсических поражениях печени, первичном билиарном циррозе и др.

Цирроз печени

Клиническая картина цирроза печени

Различают три фазы развития цирроза печени: компенсации, субкомпенсации, декомпенсации.

• В фазе компенсации у пациента можно выявить варикозное расширение вен пищевода и желудка, а также изменение функциональных печеночных показателей в биохимическом анализе крови (увеличение уровней альбумина, холестерина).

• В субкомпенсированной фазе у больных наблюдаются повышенная утомляемость и усиление процессов газообразования в кишечнике (метеоризм), а также сохраняются проявления, характерные для фазы компенсации.

• В фазе декомпенсации цирроза печени (в дополнение к уже имеющимся признакам фаз компенсации и субкомпенсации) развиваются осложнения цирроза печени. При декомпенсированном циррозе печени через 3 года остаются в живых 11-40% больных.

Клинические симптомы

«Хлопающий» тремор выявляется при разогнутой кисти и фиксированном предплечье.

  

Изменения на ЭЭГ, возникающие на разных ста­диях энцефалопатии. По мере развития энцефалопатии на­блюдается уменьшение частоты и увеличение амплитуды до появления на IV стадии трёхфазных волн. После этого амп­литуда понижается. В терминальной стадии волновая ак­тивность отсутствует.

 У больных с хронической портосистемной энцефалопатией очаговые расстройства выявляют на фоне ясного сознания при минимальном нарушении интеллекта и при отсутствии выражен­ного тремора или нарушения зрения (вверху). Конструктивная апраксия. На­рушения письма (внизу): «Привет, доро­гой. Как ты? Я надеюсь, лучше. И у меня то же самое».

О стадия 15-30 секунд I стадия 31-50

II стадия 51-80 III стадия 80-120 IV стадия --------

Диагностика цирроза печени

• Определение антител к вирусам хронического гепатита.

Антитела к вирусам, вызывающим хронические гепатиты, должны быть исследованы, даже если цирроз печени имеет прямую зависимость с хронической алкогольной интоксикацией.

Диагностика вирусного гепатита В (НВV)

Основной маркер - HbsAg, ДНК НВV . Наличие HBeAg свидетельствует об активности вирусной репликации. Исчезновение HBeAg и появление антител к нему (анти-НВе) характеризует прекращение репликации HBV и трактуется как состояние частичной сероконверсии. Имеется прямая связь между активностью хронического вирусного гепатита В и наличием вирусной репликации и наоборот.  

Диагностика вирусного гепатита С (НСV)

Основной маркер - антитела к HCV (анти-HCV). Наличие текущей инфекции подтверждается обнаружением РНК HCV. Анти-HCV обнаруживаются в фазе выздоровления и перестают определяться через 1-4 года после острого вирусного гепатита. Повышение этих показателей свидетельствует о хроническом гепатите.

 

• Определение концентрации IgA, IgM, IgG в сыворотке крови

Повышенная концентрация сывороточных IgA, IgM, IgG часто выявляется при алкогольных поражениях печени, первичном билиарном циррозе печени и при аутоиммунных болезнях, но они не всегда закономерно изменяются при лечении, и поэтому результаты этих исследований в ряде случаев трудно оценивать.  

• Определение содержания альфа-фетопротеина (АФП.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза, ГГТП, глутаматдегидрогеназа и АсАТ.

Нормальные значения АФП в сыворотке крови здорового человека (у мужчин и небеременных женщин) не превышают 15 нг/мл.

Повышенное содержание АФП обнаруживается при гепатите, но в этом случае его содержание редко превышает 500 нг/мл и носит временный характер.

Повышенное содержание АФП обнаруживается при гепатоцеллюлярных карциномах и тератокарциномах желточного мешка, яичника или яичек. При раке печени уровень АФП повышается ≥ 400 нг/мл. При этом уровень АФП в сыворотке крови (более 1000 нг/мл) коррелирует с размером растущей опухоли и эффективностью терапии. Снижение концентрации АФП в крови после удаления опухоли или лечения до нормального значения служит благоприятным признаком. Повторное повышение уровня или недостаточное его снижение может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов.

Литература

Основная

1. Лекции по факультетской терапии в 2-х томах / Под ред. В.И. Козловского, Витебск, 2001.

2. Внутренние болезни: Учебник: В 2 т. / Под ред. А.И. Мартынова, Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.С. Галявича (отв. ред.). – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – Т.1. – 600 с.: ил. – (Серия «XXI век»).

3. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни: Учебник. – 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1999. – 592 с.: ил. – (Учеб. лит. для студ. мед. вузов).

Дополнительная

1. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Практ. рук. в 3 т. Т. 1 – 2-е изд., перераб. и доп. - Мн.: Выш. шк.; Витебск: Белмедкнига, 1997. – 552 с.: ил.

2. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Практ. руководство: В 4 т. Т. 1. - М.: Медицинская литература, 1999. – 560 с.: ил.

3. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей. В 3-х томах. Под общей ред. Ф.И.Комарова. Т. 3. Болезни органов пищеварения и системы крови / Ф.И.Комаров, А.И.Хазанов, А.В.Калинин и др.: под ред. Ф.И.Комарова и А.И.Хазанова. - М.: Медицина, 1992. – 528 с.: ил.

4. Барт Чернов. Фармакотерапия неотложных состояний, пер., М., 1999.

5. Неотложные состояния от А до Я: справочник практического врача.: Пер. с анг. (Под ред. А.Д.Верткина). – М.: 2003. – 352 с.

6. Стандарты диагностики и лечения органов пищеварения. Под ред. П.Я.Григорьева, В.Т.Ивашкина, Ф.И.Комарова и др. – М.: 1998.

7. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М.: МИА – 2001.

8. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая гастроэнтерология. - М.: МИА – 2001.

9. Практические навыки терапевта под ред. Матвейкова Г.П. - Минск, Вышэйшая школа. - 1993.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства (в двух томах). М.: Медицина. - 1993.

11. Логинов А.С., Блок Ю.Г. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина. - 1987.

12. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина. - 1994.

13. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней пищеварения. М.: Медицина. - 1997.

14. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. Санкт-Петербург. - 1993.

15. Руководство по гастроэнтерологии в 3-х томах под ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина. - 1995-1996.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ СТУДЕНТОВ К ТЕМЕ «Хронический гепатит. Цирроз печени»