Миорелаксанты (курареподобные средства)

Родоначальником этой группы лекарств считают кураре - стрельный яд южно-американских индейцев, который представляет смесь экстрактов из нескольких видов тропических растений. Химический состав разных видов кураре неодинаков, но главным действующим началом кураре является алкалоид тубокурарин, выделенный в чистом виде Кингом в 1935г.

По механизму действия миорелаксанты делятся на три основные группы:

1. Миорелаксанты антидеполяризующего действия: тубокурарина хлорид, анатруксоний, пипекурония бромид (ардуан), мелликтин, диплацин

2. Миорелаксанты деполяризующего действия: суксаметоний йодид (дитилин, листенон).

3. Миорелаксанты смешанного действия: диоксоний.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия. Препараты этой группы по типу конкурентного антагонизма с ацетилхолином блокируют н-холинорецепторы в постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса и не допускают возникновения состояния деполяризации и возбуждения мышечного волокна. Антагонизм их с ацетилхолином носит взаимный характер. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные средства.

Миорелаксанты деполяризующего действия: суксаметоний йодид (дитилин, листенон).

Большое структурное сходство препаратов этой группы с ацетилхолином позволяет вступать в естественное взаимодействие с N-холинорецепторами, вызывая длительную деполяризацию мембраны, что нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу.

Основной эффект препаратов – релаксация скелетных мышц. Препараты оказывают действие на разные группы скелетной мускулатуры в определённой последовательности. Вначале наступает мышечная слабость с последующим развитием вялого паралича мелких мышц пальцев рук и ног, лица, шеи. Появляется нистагм, диплопия, смазанность речи. Затем последовательно выключаются мышцы конечностей, туловища, межрёберные мышцы и последней - диафрагма. Смерть наступает от гипоксии. Сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Возбудимость и сократимость мышц не нарушаются.

Показания. В настоящее время мышечные релаксанты широко применяет в анестезиологической практике при многокомпонентном наркозе в сочетании с эфиром, закисью азота для выключения естественного и проведения управляемого дыхания. Миорелаксанты применяются также при эндоскопии, вправлении вывихов и сопоставлении отломков костей, для купирования судорог и перевода на искусственную вентиляцию лёгких больных с тяжёлой формой столбняка.

Побочные эффекты. При использовании миорелаксантов возможно изменение уровня артериального давления (снижение при введении тубокурарина и повышение при введении дитилина), частоты сердечных сокращений (панкуроний вызывает тахикардию). Деполяризующие препараты вызывают мышечные боли. При передозировке препаратов проводят декурарезацию – лечебное мероприятие, направленное на прекращение действия миорелаксантов с помощью лекарственных средств. Для антидеполяризующих средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин), которые блокируют ацетилхолинэстеразу и тем самым повышают концентрацию ацетилхолина, что приводит к вытеснению курареподобных из синаптической щели и восстановлению нервно-мышечной передачи. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Тубокурарина хлорид – соль алкалоида, до настоящего времени остаётся одним из лучших миорелаксантов.

Фармакокинетика. При внутривенном введении терапевтической дозы миорелаксантный эффект проявляется через 1-2 мин, максимальный через 5-7 мин и продолжается 20-40 мин. Вводят тубокурарин только после интубации больного и перевода больного на искусственное дыхание. При снижении кровотока в мышцах и нарушении функции печени и почек действие препарата пролонгируется.

Фармакодинамика. Препарат блокирует преимущественно н-холинорецепторы скелетных мышц, а в больших дозах и холинорецепторы вегетативных ганглиев. В результате последнего, при быстром его введении наблюдается снижение АД. Способствует освобождению гистамина из тканей, что может привести к бронхоспазму, повышенной саливации, усиленной секреции желез желудка и усилению гипотензии.

Пипекурония бромид (ардуан) по действию близок к тубокурарину, но превосходит его по активности в 10 – 15 раз. Также, как и тубокурарин, пипекуроний противопоказан при миастении и в ранние сроки беременности. Оба препарата с осторожностью применяют в старческом возрасте и при выраженных нарушениях функции печени и почек.

Мелликтин - алкалоид, отличается от предыдущих препаратов свойством всасываться в пищеварительном канале. Не вызывает тотального расслабления всей скелетной мускулатуры, дыхательные мышцы сохраняют свою активность. Применяется при болезни Паркинсона и заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройством двигательных функций.

Суксаметоний йодид (дитилин, листенон) - миорелаксант быстрого, но короткого действия (5-7 мин). По химической структуре представляет удвоенную молекулу ацетилхолина.

Благодаря кратковременности релаксирующего действия, удобен для интубации больных. Дитилин применяют для управляемой релаксации при кратковременных операциях до 1ч, для вправления вывихов и сопоставления костных отломков. При многократном применении дитилин вызывает переход деполяризующего нервно-мышечного блокатора в антидеполяризующий. Это приводит к осложнению - остаточной релаксации после операции (к задержке дыхания).

Диоксоний является миорелаксантом смешанного типа действия. Сначала вызывает фазу деполяризации, а затем действует как антидеполяризующий миорелаксант. Во второй фазе прозерин ослабляет действие диоксония. При наркозе эфиром и фторотаном действие диоксония усиливается. Применяют для расслабления мускулатуры и выключения спонтанного дыхания как самостоятельно, так и после предварительного введения дитилина.

М, Н-холиноблокирующие средства

К средствам, блокирующим м- и н-холинорецепторы, относится ряд соединений, для которых характерно блокирующее действие не только на периферические, но и на центральные холинорецепторы. В связи с их способностью блокировать M- и Н-холинорецепторы ЦНС такие вещества называют центральными холиноблокаторами.

М- и Н-холиноблокаторы центрального действия:

Адифенин (спазмолитин) обладает периферической м-холиноблокирующей (атропиноподобной) активностью. Помимо спазмолитической активности оказывает местноанестезирующее действие.

Показания. Применяется при спастических состояниях органов желудочно-кишечного тракта, стенокардии, эндартериите, невралгиях, радикулитах.

Спазмолитин противопоказан лицам, профессия которых требует быстрой физической и психической реакции.

Тригексифенидил гидрохлорид (циклодол) применяют при болезни Паркинсона и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Он эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами. Циклодол оказывает угнетающее влияние и на периферические м- и н-холинорецепторы (уменьшает секрецию слюнных желёз), что также важно при болезни Паркинсона, так как больные жалуются на сильное слюнотечение.

Побочные эффекты. Сухость во рту, сердцебиение, нарушение аккомодации.

Противопоказания. Циклодол противопоказан при глаукоме, задержке мочеиспускания, фибриляции предсердий.

Ридинол по строению и фармакологическим свойствам близок к циклодолу. Ридинол несколько менее токсичен, но обладает меньшей холинолитической активностью. В некоторых случаях переносится лучше, чем тригексифенидил.

Бенактизин (амизил) обладает выраженным седативным и анксиолитическим действием, которое объясняется угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и наркотических анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Для него также характерно периферическое м-холиноблокирующее действие (уменьшает спазм гладких мышц, расширяет зрачки глаз, угнетает секрецию желёз). Кроме того, у амизила имеются анестезирующие, противогистаминные и антисеротониновые свойства. Препарат применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации. Побочные эффекты связаны с его атропиноподобным действием. Препарат противопоказан при глаукоме.

Дифенилтропин гидрохлорид (тропацин) по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к атропину. По сравнению с последним более активен по влиянию на центральные холинорецепторы, но менее эффективен как блокатор периферических м-холинорецепторов. Тропацин обладает ганглиоблокирующими свойствами, оказывает непосредственное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов. Тропацин является средством для лечения лекарственного паркинсонизма и болезни Паркинсона. Может применяться вместе с леводопой и мидантаном. Препарат эффективен при спастических парезах и параличах, при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса. В клинике внутренних болезней тропацин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и при других состояниях, когда наблюдается повышение тонуса блуждающего нерва и спазмы гладкой мускулатуры. Возможные осложнения и противопоказания такие же, как для других холинолитиков (атропин, циклодол).

Проциклидин лекарственное вещество, сходное по своему действию с атропином; применяется для уменьшения тремора и ригидности мышц при паркинсонизме. Может назначаться внутрь или в инъекциях; возможные побочные эффекты: сухость во рту, нарушение зрения и головокружение.

М- и Н-холиноблокаторы периферического действия:

Адифенин - спазмолитическое средство. Блокируя периферические м-холинорецепторы, оказывает слабое атропиноподобное действие. Оказывает выраженное спазмолитическое действие, снижает тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря. Влияет на тонус мышц глаза, вызывая расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, а также паралич аккомодации. Оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, вызывая тахикардию и улучшая AV проводимость. Подавляет секрецию бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых и слезных желез. Оказывает местное анестезирующее действие.

Показания. Спазмы гладкомышечных органов: ЖКТ, желчных протоков, бронхов.

Противопоказания. Нарушения мочеиспускания при гиперплазии предстательной железы, паралитическая непроходимость кишечника, пилорический стеноз, закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к адифенину.

Побочные действия. Сухость во рту, мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения.

Апрофен оказывает периферическое и центрально м- и н- холинолитическое действие. По периферическому холинолитическому эффекту более активен, чем адифенин. Оказывает также спазмолитическое действие. Расширяет коронарныесосуды, причем в этом отношении он более активен, чем спазмолитин и папаверин. Вызывает повышение тонуса и усиление сокращений матки. Применяют при спазмах органов брюшной полости

Таблица. Препараты

№	Название препарата	Форма выпуска	Способ применения
м-холиноблокаторы
1.	Атропина сульфат Atropini sulfas	Порошок Табл. 0,0005 г, Амп. 0,1% 1 мл, Глазные капли 1% Глазная мазь 1%	Внутрь по 0,0005-0,001 г Под кожу, в мышцу, в вену по 0,00025-0,0005 г (0,25-0,5 мл) В полость конъюнктивы по 1-2 капли 0,5-1% раствора 1-2 раза в день
2.	Экстракт красавки (белладонны) сухой Extr. Belladonnae siccum	Порошок	Внутрь и ректально по 0,02-0,04 г
3.	Платифиллина гидротартрат Platyphyllini hydrotartras	Порошок Табл. 0,005 г, Амп. 0,2% 1 мл	Внутрь по 0,003-0,005 г Под кожу по 0,002-0,004 г В полость конъюнктивы по 1-2 капли 1-2% раствора
4.	Скополамина гидробромид Scopolamini hydrobromidum	Порошок Амп. 0,05% 1 мл	Внутрь по 0,00025 г Под кожу по 0,00025 г (0,5 мл) В полость конъюнктивы по 1-2 капли 0,25% раствора
5.	Метацин Methacinum	Таб. 0,002 г Амп. 0,1% 1 мл	Внутрь по 0,002-0,004 г Под кожу, в мышцу, в вену по 0,0005-0,001 г (0,5-1 мл)
6.	Ипратропия бромид Ipratropii bromidum	Флак. 15 мл	Аэрозоль для ингаляций (1ингаляция-0,0002 г)
7.	Пирензепин Pirenzepinum	Табл. 0,025, 0,05 г Амп. 0,5% 2 мл	Внутрь по 0,05 г В мышцу, в вену (медленно) по 0,01 г (2 мл)
н-холиноблокаторы
1.	Бензогексоний Benzohexonium	Табл. 0,1 г Амп. 2,5% 1 мл	Внутрь по 0,1 г 3-4 раза в день, парентерально по 0,025 г (1 мл) (медленно)
2.	Пирилен Pirilenum	Табл. 0,005 г	Внутрь по 0,0025-0,005 г 2 раза в день
3.	Пентамин Pentaminum	Амп. 5% 1 мл	В мышцу по 0,05-0,1 г (1-2 мл) В вену по 0,025-0,1 г (0,5-2 мл) (медленно)
4.	Гигроний Hygronium	Флак. 0,1 г Амп.0,1 г (растворяют перед введением)	В вену (капельно) по 0,04-0,08 г
5.	Тубокурарина хлорид Tubocurarini chloridum	Амп. 1% 1,5 мл	В вену по 0,0004-0,0005 г/кг
6.	Пипекурония бромид Pipecuronium bromide	Амп. 0,004 г (растворяют перед введением)	В вену по 0,04-0,08 мг/кг
7.	Мелликтин Mellictinum	Табл. 0,02 г	Внутрь по 0,02 г 3 раза в день
8.	Дитилин Dithylinum	Порошок Амп. 2% 5 мл	В вену по 0,0015-0,002 г/кг
м,н–холиноблокаторы
1.	Циклодол Cyclodolum	Табл. 0,001, 0,002, 0,005 г		Внутрь по 0,001-0,002 г 2-3 раза в день
2.	Амизил Amizylum	Порошок Табл. 0,001, 0,002 г		Внутрь по 0,001-0,002 г 2-4 раза в день
3.	Тропацин Tropacinum	Табл. 0,001, 0,003, 0,005, 0,01, 0,015г		Внутрь по 0,01-0,0125г 1-2 раза в день

15