Факторы со стороны лекарства, модулирующие первичную фармакологическую реакцию

Источники получения лекарств. Для проявления фармакологической активности существенное значение имеют источники получения лекарств. Существуют следующие источники получения лекарств:

1. Растения (строфантин, дигоксин, мукалтин, атропин и др.);

Следует отметить, что из растений получают галеновы, новогаленовы препараты или лекарственные средства, которые представляют действующие вещества растений – гликозиды (дигоксин), алкалоиды (папаверин).

2. Органы и ткани животных (тиреоидин, инсулин, окситоцин);

Известны гормональные (гидрокортизон), ферментные (трипсин кристаллический) и органопрепараты, полученные из эмбриональной ткани (пропес, эрбисол).

3. Продукты недр земли (калия перманганат, белая глина);

4. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов (стрептомицин, пенициллин, солизим);

5. Синтетические препараты (кислота ацетилсалициловая, кетамин);

Химический синтез препаратов может осуществляться по следующим направлениям:

. Эмпирический путь:

1. Случайные выявления эффекта;

2. Обнаружение наличия активного биологического начала при скрининге.

. Целенаправленный синтез:

1. Воспроизведение биологически активных веществ;

2. Создание антиметаболитов;

3. Модификация молекулярных соединений с известной биологической активностью путем введения фармакологических групп;

4. Изменение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство и ее воспроизведение;

5. Сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;

6. Синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (применение пролекарств, комплексов вещество носитель – активное вещество, вещества влияющие на биотрансформацию).

6. Полусинтетические препараты (ампициллин, оксациллин);

7. Лекарственные средства, получаемые методом биотехнологии: генной инженерии (интерферон, инсулин) и клеточной инженерии (моноклональные антитела).

Основное содержание биотехнологии – использование в промышленности биологических систем и процессов.

Доклинические экспериментальные исследования фармакологии испытываемого препарата в сопоставлении с препаратами проводят на 2 – 3 видах животных с учетом предполагаемых путей введения. При этом определяют острую и хроническую токсичность, специфическую активность, влияние на иммунную систему, выявляют возможность местнораздражающего, склерозирующего, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного влияния.

Клинические испытания могут быть проведены в 4 фазы:

1 фаза проводится на здоровых добровольцах, при этом выявляют эффективные дозировки, возможные побочные эффекты.

2 фаза проводится на меньшем количестве больных с конкретным заболеванием, при котором будут назначать препарат. Клиническое испытание может быть открытым, когда больные в основной и контрольной группе знают о приеме препарата, Возможно проведение двойного слепого исследования, когда выделяют группу больных, принимающих испытываемый препарат и плацебо (пустышку, т.е. нейтральное средство в той же лекарственной форме, что и испытываемый препарат). При подобном исследовании не знают, что они принимают, лекарственное средство или пустышку, не только группа больных. Об этом не знает и врач. Только заведующему отделением следует ориентироваться в вопросе назначения препаратов каждой группе.

3 фаза проводится на большом контингенте больных с установлением спектра фармакологических эффектов, возможных аллергических и других побочных реакций.

4 фаза исследований проводится на еще большем контингенте больных, причем наибольшее внимание уделено отдельным результатам лечения. Параллельно еще раз проверяется наличие побочных эффектов.

Разрешение на проведение клинических испытаний, регистрацию сырья и лекарственных препаратов дает Агенство Медикаментов Р.Молдовы.

Качество препаратов, выпускаемых на химико-фармацевтических заводах, обычно оценивают физико-химическими, химическими методами или методами биологической стандартизации, в случае неизвестного строения действующих веществ и недостаточной чувствительности химических методов. Все эти методы указаны в Государственной фармакопее Украины. За выпуск фармакопеи и контроль над качеством препаратов ответственный фармакопейный комитет МЗ Украины.

Физические и физико-химические свойства лекарств. Физические свойства вещества (агрегатное состояние, степень измельчения или летучести, молекулярная масса, растворимость в воде и жирах, степень диссоциации) определяют характер, силу и скорость действия лекарственного средства. Например, ртути дихлорид проявляет выраженное противомикробное действие, так как легко диссоциирует в организме с образованием ионов ртути и анионов хлора. Цинка окись менее активно диссоциирует в организме, поэтому противомикробные свойства выражены в меньшей степени. Именно от физических и физико-химических свойств зависит не только специфичность фармакологического эффекта, но и лекарственная форма и наиболее эффективный путь введения медикамента в организм.

Особенно важное значение среди перечисленных свойств химических веществ придается их свойствам растворяться в различных средах. Свойство это обусловлено, с одной стороны, поляризацией молекулы вещества, с другой - природой растворителя. Известно, что неполярные соединения хорошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (жирах, хлороформе, эфире, алкоголе и др.) и плохо растворяются в воде, молекулы которой представля­ют собой четко выраженный диполь. Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если неполярное соединение способно превращаться в организме в полярное, например, путем образования в его молекуле ОН- или СООН- групп, то соединение приобретает хорошую растворимость в воде. Растворимость веществ улучшается также при их ионизации в кислой среде желудка (алкалоиды превращаются в соли), в щелочной среде кишечника (барбитураты).

Фармакологическая активность полярных и неполярных соединений различна. Неполярные вещества легко растворяются в липидах и поэтому свободно проникают через физиологические барьеры: кожу, слизистые, гематоэнцефалический барьер, богатую липидами цитоплазматическую мембрану и др. (например, фенол, формальдегид).

Полярные соединения недостаточно ионизированы, плохо проникают через физиологические барьеры. Такие вещества могут совсем не про­никать в кровь через кожу или слизистые оболочки, а, будучи введены непосредственно в кровь, плохо или вообще не поступать в некоторые ткани, например, мозговую. Плохо проникая через клеточные мембраны, данные соединения обнаруживают меньшую резорбтивную активность и ядовитость (например, анестезин, цинка окись), чем неполярные соединения (например, ртути дихлорид).

Иллюстрацией может служить также пример с сердечными гликозидами. В пищеварительном канале хорошо всасываются более липофильные (и соответственно, плохо растворимые в воде) сердечные гликозиды – дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%)и плохо абсорбируются (до 2-5%) высокополяризованные (водорастворимые) сердечные гликозиды - строфантин и коргликон. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигитоксин и дигоксин), а парентерально - строфантин и коргликон. С этими же свойствами связаны, вероятно, и особенности метаболизма и выведения гликозидов. Слабополяризованные липоидотропные препараты (дигитоксин) преимущественно подвергаются метаболизму (конъюгации) в печени и выводятся с желчью в виде метаболитов, а полярные хорошо растворимые вещества (строфантин) большей частью выделяются почками в неизмененном виде.

Летучие вещества, попадая в легкие при вдыхании, оказывают очень быстрое действие, но, как правило, тем же путем быстро выделяются из организма, практически не изменяясь.

Знание особенностей растворимости и других физико-химических свойств лекарств имеет, таким образом, большое практическое значение в плане правильного выбора наиболее эффективной лекарствен­ной формы, пути введения и дозы препарата, а также позволяет избежать побочных эффектов.

Химическая структура. В значительной степени фармакологические свойства лекарственных средств обусловлены химическим строением - наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Вещества, близкие по химическому строению, обладают, как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы и применяются в качестве снотворных и противосудорожных средств.

В тоже время сходные по химической структуре препараты обладают различными фармакологическими свойствами (например, стероидной структуры холестерин, глюкортикоиды, препараты мужских и женских половых гормонов). Известно также, что однонаправленное действие лекарственных средств различного химического строения (например, хлорпромазин и дроперидол).

Выявление зависимости действия лекарств от их химической структуры имеет большое значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов. Поиск и внедрение в медицинскую практику наркотических анальгетиков (промедола, фентанила, пентазоцина, трамадола) осуществлен путем подражания химической структуры известных ранее лекарств растительного происхождения (морфина), обладающих анальгетическим действием.

Фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от их пространственного расположения в молекуле относительно друг друга, т.е. от пространственной изометрии (стереоизомерии) молекул, например, лево- и правовращающиеся изомеры адреналина. Левовращающиеся изомеры химических соединений проявляют более выраженную фармакологическую активность, например L-глутаминовая кислота более активна, чем D–глутаминовая кислота. Исключение составляет более активный D-тубокурарина хлорид. По активности различают также R - и S- стереоизомеры, которые входят в состав препарата карведилола. Для фармакологической активности миорелаксантов большое значение имеет расстояние между атомами азота.