Фармакогенетика

Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин “фармакогенетика” предложил Фогель в 1959 г.

Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Определение дозы

Доза - количество лекарственного средства, выраженное в весовых, объемных или биологических единицах действия (А.И. Черкес). Концентрация – степень разведения препарата в определенном объеме растворителя лекарственной формы или биологической жидкости (кровь, моча, слюна и др.). Доза является одним из важнейших факторов, определяющих скорость наступления эффекта, характер, силу и продолжительность действия медикамента. Доза определяется количеством медикамента, выраженном в единице массы, объема или биологических единицах. Обычно фармакологический эффект возрастает пропорционально увеличению дозы. Однако концентрацию лекарственного средства на поверхности или внутри клетки может зависеть от многих факторов: скорости всасывания, распределения, превращения и выведения. Поэтому зависимость между дозой и фармакологическим эффектом может быть линейной, гиперболической, параболической, сигмоидальной (S-образной).

Рис. Зависимость фармакологического эффекта от концентрации веществ:

а - линейная или прямопропорциональная (эфир для наркоза);

б – гиперболическая (морфин);

в – параболическая (сульфаниламидные препараты);

г - сигмоидальная или s-образная (норадреналин, ацетилхолин).

В медицинской практике лекарственные средства применяют в терапевтических и профилактических дозах. Различают следующие виды терапевтических доз: разовые, суточные, курсовые. Разовые, т.е. терапевтические, дозы подразделяют на минимальные (пороговые), средние и высшие (максимальные). В клинической и, особенно, экспериментальной практике большое значение имеют токсические дозы: минимальная, средняя смертельная (вызывающая гибель 50% экспериментальных животных), абсолютно смертельная (вызывающая гибель 99% экспериментальных животных) и др.

Дозы обозначаются в граммах, миллилитрах, биологических единицах действия. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг, 1 мкг/кг, 1 мл/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из площади поверхности тела (на 1 м²) либо из расчета на каждый год жизни (в детской практике). Для веществ, вводимых ингаляционным путем, например, газообразные или летучие средства для наркоза, основное значение имеет их концентрация во вдыхаемой воздушной смеси (обозначается в об.%). Некоторые лекарственные средства принято дозировать в единицах действия (например, антибиотики, гормональные препараты и др.).

Разовая доза (dosis рго dosi) – количество вещества на один прием. Из однократных разовых доз складывается суточная доза (dosis рго die). В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения - курсовая доза (dosis рго cursu). Это особенно важно при применении химиотерапевтических средств (антибиотики).

Наименьшее количество препарата, вызывающее лечебный эффект, обозначают как минимальную (пороговую) терапевтическую дозу (dosis therapeutica minima).

В лечебной практике применяют средние терапевтические дозы (dosis therapeutica media), в которых препараты оказывают оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической (dosis therapeutica maxima), которая является разовой предельно допустимой (dosis pro dosi maxima). Кроме этого, выделяется высшая суточная доза (dosis pro die maxima). Для ядовитых (Venena, группа "А") и сильнодействующих (Heroica, группа "Б") препаратов высшие разовые и суточные дозы приведены в Фармакопее. Иногда выделяют дробные дозы, т.е. суточную дозу врач может разделить на определенное количество приемов. Для некоторых групп препаратов, например витаминных, выделяют как лечебные, так и профилактические дозы.

Доза препарата, при которой начинает возникать токсическое действие, называется минимальной токсической дозой (dosis toxica minima), а если медикамент вызывает гибель биологического объекта - смертельной или летальной дозой (dosis letalis). Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами называют широтой терапевтического действия препарата. Чем больше этот показатель, тем более безопасно данное лекарственное средство. Для экспериментальной медицины существенным показателем безопасности является терапевтический индекс, который представляет отношение дозы, вызывающей летальный эффект у 50 % животных, к дозе, вызывающей специфический эффект у 50% животных.

Если для рациональной фармакотерапии необходимо быстро создать высокую концентрацию лекарства в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие (под­держивающие). При назначении сердечных гликозидов иногда назначают более высокую первую дозу (насыщающую). Вместе с тем при введении препарата следует учитывать путь введения, длительность применения лекарств и подбор рациональных комбинаций, учитывая их взаимодействие.