Глава 3. Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика (греч. pharmacon – лекарство, яд, зелье; dynamis – сила) – комплекс изменений в организме под влиянием лекарственных средств. Основная цель фармакодинамики – изучение механизма действие лекарств и, в первую очередь, первичной фармакологической реакции.

Фармакологический эффект или действие препарата это изменение метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающее под влиянием лекарственного средства. В научной литературе такое взаимодействие между лекарственным средством и организмом, которое характеризуется физико–химическими, биохимическими, функциональными изменениями называют первичной фармакологической реакцией. Особенности первичной фармакологической реакции определяются факторами со стороны лекарства: источниками получения, физико-химическими свойствами, химической структурой, дозой (концентрацией) препарата, лекарственной формой, путем, длительностью, последовательностью введения лекарственных средств, а также их сочетаниями.

Кроме того, на первичную фармакологическую реакцию влияют факторы со стороны организма (пол, возраст, масса, функциональное и патологическое состояние организма, генетические особенности, биологические ритмы) и внешней среды. Таким образом, правильное представление о первичной фармакологической реакции лекарственного средства можно составить только при комплексной оценке взаимодействия медикамента с организмом и окружающей средой. Механизмом действия называют способ, которым реализуется первичная фармакологическая реакция.

Фармакологический эффект это результат взаимодействия между фармпрепаратом и организмом, начинающийся с влияния лекарственного вещества на клеточные мишени или рецепторы. Затем происходят изменения по типу торможения (угнетения) или возбуждения (стимуляция) как функции, так и обмена веществ в тканях и органах. Рассматривая взаимодействие лекарства с клеткой, необходимо выделить понятие первичной фармакологической реакции. Механизмы последней основываются на усилении или угнетении биофизических, химических, биохимических и физиологических процессов в клетках. Чтобы вызвать фармакологический эффект, лекарственное вещество должно вступить в связь с биомолекулами клеток организма. Характер такого влияния предопределяет механизм действия лекарств. Это сложный процесс. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм действия лекарств.

Согласно оккупационной теории, предложенной А.Clark, эффект, вызванный лекарственным средством, пропорционален величине поверхности рецепторов, занятой молекулами этого соединения. Максимальный эффект развивается тогда, когда все рецепторы заняты лекарством. Однако действие медиаторов (ацетилхолин, норадреналин) и некоторых других физиологически активных лекарственных веществ на основании данной гипотезы объяснить нельзя. Подобного типа вещества стали называть агонистами, имея в виду противопоставление их антагонистам. Они способны оказывать стимулирующее действие на естественные физиологические функции.

Сложная оккупационная теория разрабатывалась E. Ariens с целью дополнить теорию А. Clark. Выдвинуто предположение о том, что лекарственное вещество обладает двумя независимыми характеристиками: сродством к рецептору и внутренней или собственной активностью. Для антагонистов (ингибиторов) достаточно иметь сродство к рецептору, то есть прочно фиксироваться на его активных центрах. Агонисты должны обладать как сродством к рецепторам, так и внутренней активностью. Последнее свойство позволяет такому веществу вызывать положительную фармакологическую реакцию. Образовавшийся комплекс стимулирует или угнетает функциональное состояние рецептора, клетки, органа и организма в целом. Лекарственное средство образует комплекс с определенной биохимической структурой организма, например рецептором (бета-адреноблокаторы – анаприлин, метопролол) или ферментом (антихолинэстеразный препарат – фосфакол), в результате чего активность рецептора временно угнетается, а активность фермента не восстанавливается, либо восстанавливается не полностью. В этом случае необходим синтез нового фермента.

Попытка дальнейшего углубления вышеназванных положений проводилась R. Stephenson. Автор доказывает, что максимальный эффект достигается тогда, когда лекарственное вещество занимает небольшую часть рецепторов, ибо интенсивность биологической реакции не линейно зависит от числа занятых рецепторов. В таких случаях средство называют высокоэффективным.

От всех предыдущих теорий отличается гипотеза о механизме действия лекарственных веществ, выдвинутая W. Paton, согласно которой интенсивность физиологической реакции, вызванной агонистом, пропорциональна скорости взаимодействия препарата (агониста) с рецептором и не зависит от степени насыщения им рецептора. По мнению автора, если лекарственное вещество непродолжительное время задерживается на рецепторе, то является стимулятором (агонистом). Если же фармпрепарат медленно диссоциирует из комплекса с рецептором, то он является антагонистом.

Представляет интерес наблюдение Z. Hurwitz и сотрудников об активизации транспорта Са²⁺ при реакции агониста с рецептором. Именно комплекс рецептор – медиатор или формирует поры для Са²⁺, или является переносчиком данного иона через биологическую мембрану. На кафедре фармакологии Национального медицинского университета, проведенные дополнительные исследования в этом направлении показали, что не только кальций, но и магний способны образовывать комплексы с сердечными гликозидами. Вышеуказанные результаты дают основание высказывать предположение о возможной роли сердечных гликозидов в качестве переносчиков ионов кальция.

В основе первичной фармакологической реакции лежит перенос протонов и электронов с одного вещества на другое, осуществляемый несколькими типами химических связей.

Наиболее универсальный тип связей ван-дер-ваальсовые, которые возникают между любыми двумя атомами, входящими в фармпрепарат и биомолекулу, когда последние находятся на очень близком расстоянии, не превышающем 0,2 нм. Водородные связи имеют наиболее важное значение в действии фармакологических веществ и возникают только в том случае, если участвующий в ее образовании атом располагается на одной прямой со группой -ОН или -NH и на расстоянии не более 0,3 нм. Ионные связи (солеобразующие) возникают между ионами с разноименными зарядами, имея определенное значение для ассоциации лекарственного вещества с рецепторами тканей.

Важную роль в фармакологических и биохимических реакциях играет ион-дипольная связь, ориентирующая молекулы фармпрепарата относительно функционально активной группы фермента или рецептора. Для многих неионизированных молекул лекарственных веществ характерен дипольных момент. Некоторые атомы несут частичный (дробный), положительный или отрицательный заряд. Таким образом возникает полярность молекул. Диполь-дипольные связи принимают участие в фиксации лекарственного вещества на функциональной группе рецепторного поля.

Наиболее прочной связью является ковалентная, образующаяся между двумя атомами за счет общей пары электронов. Именно к резонансу электронов между атомами относят энергию ковалентной связи, которая возникает при взаимодействии мышьяка с SH–содержащими ферментами, фосфорорганических веществ с холинэстеразой, висмута и других тяжелых металлов с белками.

Первоначальным этапом реакции между лекарством и тканями организма является адсорбция, в основе которой лежит образование ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, дипольных связей. По-видимому, фармпрепарат притягивается рецептором, затем происходит ориентация его молекулы и, наконец, фиксация на рецепторном поле. Таким образом, специфический, характерный ответ клетки органа либо организма в целом развивается вслед за адсорбцией соединения на рецепторе. Если за адсорбцией происходит образование ковалентных связей, то имеет место очень прочная фиксация вещества на рецепторе, удалить которое физиологическим раствором нельзя.