Основные фармакокинетические показатели

Фармакокинетика наиболее интенсивно начала развиться в по­следние четыре десятилетия, широко используя физико-химические, биохимические, математические, статистические мето­ды исследования для установления не только судьбы препарата в организме, но также общих закономерностей взаимодействия между лекарством и тканевыми мишенями.

При определении фармакокинетических показателей организм человека или экспериментального животного рассматривается в качестве особой биологической среды, где про­исходит распределение лекарственных средств в органах, тканях, клет­ках, субклеточных структурах, их биотрансформация, а также осуществляется взаимодействие медикаментов с тканевыми рецепторами.

Одним из основных показателей, определяющих эффективность лекарства - концентрация медикамента в области рецептора или ткани, где происходит взаимодействие между препаратом и организмом. Определить концентрацию медикамента в организме человека в конкретном органе или в ткани практически невозможно. Для определения фармакокинетических параметров регистрируют количество медикамента в крови, принимая во внимания положение, что в большинстве случаев имеется прямая корреляция между концентрацией препарата в крови и его количеством в области рецептора. На основании полученных данных строят график - фармакокинетическую кривую, где на оси ординат отмечают концентрацию препарата в плазме крови, а на оси абсцисс – время исследования.

Выделяют основные параметры и термины фармакокинетики:

Камера – условное понятие в фармакокинетике, под которым понимают пространство, характеризующееся определенным объемом и концентрацией медикамента в этом пространстве. Понятие камера не отражает какое-либо анатомическое пространство. Это единица формализованной фармакокинетической системы, принятая в мире для математического моделирования процессов, происходящих в организме при взаимодействии лекарства с организмом.

Различают центральную камеру, за которую принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы: сердце, почки, легкие, эндокринные органы, печень, кишечник. К периферической камере относят менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани: кожа и подкожная клетчатка, мышцы, жировая ткань и др.

Условно простейшая модель взаимодействия лекарственного средства с организмом рассматривается как однокамерная или многокамерная модель, характеризующаяся концентрацией лекарства (Сл) и объемом распределения (Vp).

Концентрация лекарства (Сл) – количество препарата в определенном объёме крови в конкретный момент после введения лекарства в организм. Концентрацию лекарства в организме определяют спектрофотометрическим, хроматографическим, полярографическим, ферментным, радиоиммунным и другими методами, выражая в мг/л, мкг/мл, мм/л или в %.

Динамика концентрации медикамента в организме зависит от пути введения, дозы, физико-химических свойств, длительности действия препарата и др. Наиболее простая фармакокинетическая модель – однокамерная модель, где организм представляется в виде гомогенной единой камеры. Однокамерная модель применима для определения концентрации лекарства в крови, плазме и сыворотке, а также в моче.

Фармакокинетические процессы в наибольшей степени соответствуют процессам, происходящим в организме, в случае двух- или трехкамерной модели.

Объем распределения (Vd) – (кажущийся, гипотетический объем распределения препарата) — условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения (растворения) введенной дозы лекарства до концентрации, обнаруживаемой в крови в момент исследования; что выражается в литрах на килограмм массы тела (л/кг).

Объем распределения медикамента в определенной мере характеризует степень проникновения лекарства из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и создания депо лекарственного препарата в органах. Например, для антибиотиков группы аминогликозидов, мало растворимых в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклинов—значительно выше.

Если препарат активно проникает в биологические органы и ткани, то это свидетельствует о высоком значении объёма распределения. Данный фармакокинетический показатель зависит от путей введения, дозы, физико-химических свойств медикамента (растворимость в жирах и воде, степень ионизации и полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола, количества жидкости в организме, патологического состояния организма (заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника).

Площадь под кинетической кривой концентрация-время (area under curve, AUC). AUC при линейной кинетической кривой (линейная зависимость) пропорциональна количеству медикамента, находящемуся в системном кровотоке.

Биодоступность (F) определяется относительным количеством лекарства, которое освобождается из лекарственной формы, поступает в общий круг кровообращения и взаимодействует с тканевыми рецепторами, выраженное в процентном отношении. Биодоступность определяют по формуле:

AUC (в/м или per os)

F = ----------------------------(при одинаковых дозах)

AUC (в/в)

AUC (в/м или per os) D (в/в)

F = ----------------------------- x ---------------------- (при разных дозах)

AUC (в/в) D (в/м или per os)

Биодоступность зависит от химической структуры медикамента, технологии приготовления лекарственной формы и от степени абсорбции лекарства в кровь из пищеварительного тракта при энтеральном поступлении, биотрансформации при первом прохождении (пассаже) через печень, скорости рассасывания при парентеральном введении медикамента. Биодоступность препарата при введении непосредственно в кровь принимают за 100% и при других путях поступления – выражают в %.

Биоэквивалетность (сравнительная биодоступность) – соотношение количества медикамента, поступающего в кровь при применении его в той или иной лекарственной форме или в лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Изучение биоэквивалентности позволяет сравнивать препараты в клинической практике, что очень важно для определения эффективности медикаментов различных производителей.

Биофаза – участок непосредственного взаимодействия медикамента с рецептором или тканевой структурой, включая клеточную оболочку и внешнюю, митохондриальную, эндоплазматическую, лизосомальную, рибосомальную мембраны.

Общий клиренс — условный объем плазмы или крови, освобождающийся ("очищающийся") от лекарственного средства за единицу времени; выражается в объемных единицах (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс вычисляют по формуле:

D

С= --------

AUC

Где С - общий клиренс, D – доза введенного препарата, AUC – площадь под фармакокинетической кривой.

Различают почечный клиренс – скорость выведения медикамента с мочой, печеночный клиренс – скорость инактивации лекарства в печени, и жёлчный клиренс – скорость выведения препарата с жёлчью.

Почечный клиренс отражает элиминацию препарата из организма и рассчитывается путем деления количества лекарства, экскретируемого с мочой на концентрацию лекарства в плазме крови:

С_моче (мг/мл)  V(мл/мин)

С_поч.= —————————

С_плазме (мг/мл)

где С_моче — концентрация лекарства в моче;

С_плазме — концентрация лекарства в плазме;

V — объем выделенной мочи.

Для определения клиренса применяют неметаболизируемый лекарственный препарат, который полностью выводится из организма в не измененном виде. В этом случае величина клиренса характеризует функциональную активность органов выделения. При нормальной функции органов выделения, в частности в исследованиях на экспериментальных живот­ных, величина клиренса неизмененного лекарственного средства харак­теризует степень его метаболических превращений в организме.

Период полувыведения - Т_½ (период полуэлиминации) — фармакокинетический показатель, характеризующий время, в течение которого количество медикамента в теоретической камере или его концентрация в исследуемой ткани, в частности в крови, уменьшается на 50%.

0,693хVd

Т_{½ = --------------------}

C

Где, Т_½ - период полувыведения, 0,693 – коэффициент, представляющий собой натуральный логарифм из 2, Vd – объем распределения, С – общий клиренс.

Принято считать, что за один период полувыведения выводится 50% введенного медикамента, за два периода – 75%, за три - 90%.

Из приведенной формулы вытекает, что период полувыведения не может полностью отразить процесс выделения препарата из организма. Это обусловлено тем, что при определенных условиях (уменьшение кровотока в органах, особенно в почках, плохом проникновении медикамента через мембраны) возможно снижение объема распределения и клиренса препарата, вследствие этого период полувыведения не претерпевает существенных изменений, что может повлечь за собой накопление в крови лекарства в токсических концентрациях.

Кроме периода полувыведения определяют также полупериод элиминации (t _1|2 β) и полупериод полураспределения (t _1|2). Чем меньше константа элиминации препарата (К_эл), тем дольше период полувыведения.

Константа элиминации (Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Чем выше Кэл, тем быстрее лекарственное средство удаляется из крови. Если, например, Кэл двух лекарств равны 0,2 ч^-1 и 0,025 ч^-1, то это значит, что ежечасно концентрация в крови этих веществ снижается соответственно на 25 % и на 2,5 % одноразовой исходной концентрации.