Глава 20. Другие виды иммунологического

реагирования

Рассмотрение иных видов реагирования иммунной системы (толерантность или гиперчувствительность и пр.) полезно тем, что расширяет понятие о функционировании иммунной системы и тем, что в этих формах проявления иммунитета участвуют агенты инфекционной природы.

20.1. Иммунологическая толерантность

В 1945 г Рэй Оуэн наблюдал мирное сосуществование разноантигенных эритроцитов у идентичных разнояйцевых телят-близнецов. Сам исследователь выражал удивление.

Ф. Бернет решил, что это не чудеса, а правило. По теории Бернета - все, что существует в организме плода до рождения - это свое, а чего не было - это чужое и при внедрении его в организм уничтожается.

Питер Медавар (1953) решил проверить теорию Бернета, вводя эмбрионам серой линии мышей взвесь клеток селезенки и почек белой линии мышей. Через два месяца после их рождения им трансплантировали кожу белых мышей и она приросла на всю жизнь. Новое явление Медавар назвал иммунологической толерантностью (пер. с англ. - терпимость). В том же 1953 г группа чешского ученого Милана Гашека обнаружила это явление на курах.

По мнению группы экспертов ВОЗ (1971 г) толерантность является специфической иммунологической ареактивностью, индуцированной антигеннными детерминантами..

В 1949 г Фелтон описал феномен иммунологической толерантности по отношению к пневмококкам. Если вводить мышам 0,5 мкг полисахарида пневмококка, то развивается иммунный ответ, если вводить 500 мкг, то наступает полная ареактивность. Феномен специфичен. Считают, что в данном случае происходит истощение клона лимфоцита, реагирующего на пневмококк, введенный в большой дозе.

Малые дозы веществ также могут вызвать толерантность. В этом случае происходит активация Т-супрессорной функции лимфоцитов, вследствие антиидиотипической регуляции иммунного ответа. Такой путь получил название толерантности малой дозой.

Клон лимфоцитов, эллиминированный большой дозой антигена или ингибированный Т-супрессией, постепенно восстанавливается, если вызвавший этот эффект антиген исчезает. Адоптивный перенос реципиенту состояния толерантности возможен посредством лимфоцитов толерантного донора.

Состояние толерантности, создаваемое в эмбриональном периоде, естественно и обусловлено наличием в хромосоме полного набора аллогенов МНС А, В и С- локусов. а в ядросодержащих клетках организма - соответствующих аллоантигенов. Макрофаги и В-лимфоциты содержат белки МНС класса II, локусов группы D. Важность наличия этих генов МНС прослежена у людей, у которых отсутствуют или ослаблена выраженность определенных аллоантигенов локусов А, В и С. Такие люди страдают тяжелыми иммунологическими болезнями.

Могут ли нормальные клетки организма, имея единый набор аллоантигенов А, В и С, быть распознаными иммуноглобулиновоподобными рецепторами макрофагов? Наборы клонов макрофагов с распознающими рецепторами многообразны, но всегда будут отсутствовать те клоны с единственно гомологичными рецепторами, которые и способны распознать индивидуальный набор аллоантигенов аутоклеток тканей и органов организма. По закону Природы - если есть антиген, то в доступном пространстве нет антител, а если нет антигена - есть гомологичные антитела (например, система АВО эритроцитов и другие, основанные на иммуноглобулиновой рецепции). Не случайно, что у лиц с дефицитом определенных аллоантигенов (неполный их набор) имеются антитела и клоны Т-клеток к отсутствующим аллоантигенам как основной фактор аутоиммунных заболеваний, т.к. те клетки организма, которые не имеют "предписанного" им набора аллоантигенов локусов А, В и С, подвергаются "нападению" клонов иммунокомпетентных клеток.

Каков механизм появления или отсутствия циркуляции в организме гомологичных рецепторов к антигенам клеток тканей? Судя по развитию аутоиммунных реакций при дефиците в клетках организма определенных аллоантигенов МНС класса 1, следует, что среди широкого спектра специфичностей клонов есть и такие, которые могут реагировать с собственными тканями организма. Отсутствие аутоиммунных реакций у здоровых людей основано на элиминации гомологичных клонов иммунокомпетентных клеток в центральных органах иммунной системы (см. гл. 19). Причины гибели Т- клеток в тимусе при реакции с презентированным аутоантигеном, видимо, заключаются в нераспозновании по главным аллоантигенам МНС, а отсюда - в отсутствии дополнительных сигналов (ИЛ-1 и ИЛ-2), но это один из механизмов. Т-клетки с низкоаффинными рецепторами к слабым (минорным) антигенам могут реагировать с презентированным антигеном по минорным эпитопам, но не продуцировать в дальнейшем ИЛ-2 и не делится. Проявляется клональная «анергия» Т-клеток, следствием чего является отсутствие дополнительных сигналов.

Клональная элиминация В-клеток происходит в костном мозге на стадии перехода от пре-В клетки. Т-супрессоры полностью блокируется образование незрелых Во-клеток. Формирование поверхностного IgM к собственным тканям является запретом, даже при наличие IgD. В результате пре-В-клетки становятся «анергичными клетками» и быстро гибнут при явлениях апоптоза.

Состояние толерантности поддерживают разные механизмы: супрессия, элиминация гомологичных клонов из циркуляции, ограничение взаимодействия иммунокомпетентных клеток с агентом и пр.

Поскольку действие аллоантигенов клеток организма продолжается всю жизнь, то пролиферация этих клонов отсутствует. Это означает, что в основе толерантности лежит не "особая рецепция" распознования «своего», как пишут некоторые авторы, а именно отсутствие в циркуляции клонов Т- и В-лимфоцитов и АПК-клеток с гомологичными рецепторами к тканям организма за счет их элиминации.

Если допустить, что макрофаг может процессировать и подать на поверхность комплекс с полипептидами нормальной клетки собственного организма, то могут ли Т-хелперы, которые имеют на иммуноглобулиновоподобном рецепторе идентичный набор аллоантигенов МНС класса 1, распознать этот набор аллоантигенов. Нет не могут, иначе это противоречило бы основному иммунологическому закону Природы: есть антиген - нет антител.

Толерантность к аутоклеткам осуществляется на нескольких уровнях: элиминация клонов АПК-клеток, супрессия Т- и В-клеток, отсутствие сигналов от АПК-клеток по основным аллоантигенам локусов А, В и С и, соответственно, от Т-хелпера. Толерантность Т-клеток к большой группе аутоантигенов может формироваться путем элиминации тимоцитов, обладающих специфическими рецепторами к антигенам. Это происходит в медуллярном слое тимуса и на границе с корковым слоем, в результате контакта тимоцита с дендритными клетками, презентирующими полипептид собственных клеток.

Т-супрессоры подавляют активность Т1- и Т2-клеток, что приводит к торможению цитотоксических реакций и трансформации В-лимфоцитов.

Если клетки ткани имеют повреждения (облучение, ожоги, воспалительный процесс и пр.) или возрастные изменения, то такая клетка имеет чужеродные (патологические) антигенные детерминанты, наряду с остатками (в количественном отношении) собственных наборов аллоантигенов МНС класса 1. Такие клетки могут быть фагоцитированы и их полипептиды могут быть презентированы в комплексе с МНС, где они будут контактировать с Т-хелперами за счет патологического антигена. Далее будет развиваться механизм иммунного ответа по Т-клеточному типу.

Поскольку в организме происходит постоянное отторжение стареющих клеток и относительно часто происходит повреждение тканей разными агентами, в том числе инфекционной природы, происходит антителообразование для нейтрализации таких клеток или их осколков. Поэтому, по нашему мнению, в сыворотке крови человека наблюдается присутствие антител к различным органам и тканям, количественно увеличивающихся при возникновении аутоиммунного процесса. Этому могут способствовать и сбои в селекции клонов с рецепторами к аутоклеткам.

Иммунокомпетентные клетки могут распозновать до 10⁹ различных по специфичности чужеродных агентов.

При истинной толерантности иммунный ответ подавлен на определенный агент, а на гетерологичные агенты сохранен. По отношению к аутоантигенам развивается естественная толерантность. Искусственная толерантность индуцируется в организме разными по специфичности чужеродными агентами. для поддержания толерантности необходимо постоянное присутствие агента, вызвавшего это состояние.

Отмена естетсвенной толерантности может наблюдаться при повреждении рецепции аутоклеток (ожоги, вирусные инфекции и пр); при взаимодействии лимфойдных клеток с агентами, близкими по специфичности к толерогену; если агенты связываются с клетками организма; при расстройствах регуляции иммунной системы и пр.