16. 8. Генетический контроль антительного ответа
В этой проблеме выделяют два аспекта: изучение генетического аппарата кодирования синтеза антител, второй посвящен изучению генетического контроля силы иммунного ответа.
Легкие и тяжелые цепи кодируются тремя группами генов, расположенных в разных хромосомах. Одна группа сцепленных генов контролирует синтез Н-цепей, другая L-цепей типа , третья - L цепей типа . Сборка молекулы идет из двух легких и двух тяжелых цепей, синтезированных по генетическим матрицам, расположенным в двух разных хромосомах.
Одна полипептидная цепь кодируется двумя сцепленными генами. Способность к продукции антител той или иной интенсивности также кодируется геном, обозначенным Ir-1 (пер. с англ. - иммунный ответ 1). Такие антитела характеризуются гетерогенностью как специфичности, так и аффинности, принадлежат к разным классам. Гены, которые могут определять количество антител против конкретных антигенов - Ir-1-гены - аутосомные доминантные гены. Все эти антигены - тимусзависимые.
Определенную роль в процессе клеточного взаимодействия играют гены Ia, которые экспрессируются на В- лимфоцитах и макрофагах. Антисыворотки против Ia-антигенов блокируют антителогенез. Ia- антигены кодируются Ir-1- генами. Эти гены контролируют выработку хелперных субстанций, выделяемых Т- хелперами и Т-супрессорами. Благодаря активности одной или другой популяции реализуется или не реализуется ответ на данный антиген, контролируется высота иммунного ответа.
Иммуногенетика утверждает, что некоторые индивидуумы могут достаточно сильно отреагировать на одну прививку при минимальной антигенной дозе, для других - требуется две и три прививки, что определяется Ir-1 генами.
Глава 17. Иммунитет и типы невосприимчивости
Иммунный ответ на генетически чужеродные агенты осуществляет иммунная система организма человека.
Иммунная система человека – это совокупность лимфойдных органов и скоплений лимфойдных клеток, объединенная единой функцией – формированием генетического постоянства внутренней среды организма.
Органы иммунной системы синтезируют, дифференцируют и обучают множество клонов лимфойдных клеток, которые затем заселяют лимфойдные периферические органы и рециркулируют в лимфо- и кровеносной системах человека. Их следует называть факторами иммунного ответа или иммунокомпетентными клетками.
Динамический процесс сохранения генетического постоянства внутренней среды организма обеспечивается за счет осуществления следующих основных функций различных клонов факторов иммунного ответа:
а) распознавания генетически чужеродных агентов эндогенного (стареющие, раковые клетки и пр.) и экзогенного происхождения (микробы, токсины, лоскуты тканей и пр.),
б) обезвреживания их разными способами и выведения их из организма,
в) формирования иммунологической памяти о первичном контакте с чужеродным агентом, за счет Т- и В-лимфоцитов.
Наличие полноценного набора факторов иммунного ответа и их активная «карающая» и контролирующая функции формируют в организме состояние невосприимчивости и иммунитета.
Следует отметить, что "иммунитет" - давно употребляемый термин, который означает у дипломатов неприкосновенность, защищенность личности. В медицине этот термин не несет органно-клеточного овеществления, он достаточно надуманный, но имеет большую смысловую значимость, обозначая генетическую защищенность организма от чужеродных агентов. Термин получил широкое распространение и является характеристикой состояния защищенности организма.
Иммунитет - это состояние генетического и рецепторного постоянства молекулярно-клеточного состава внутренней среды организма человека
Внедрение в организм чужеродного по главным генам гистосовместимости агента приводит к нарушению рецепторного (агент имеет индивидуальный набор антигенных детерминант) и генетического (он имеет индивидуальный набор генов) состава внутренней среды организма. Факторы иммунного ответа, распознав агент, проводят его уничтожение и выводят из организма. Организм восстанавливает прежний генетический и рецепторный состав.
Состояние иммунитета контролирует и формирует вся потенция клонов лимфойдных клеток (антигенпредставляющие и иммунокомпетентные) иммунной системы, в среднем: субпопуляций Т-лимфоцитов – 1,05.109, клонов В-лимфоцитов – 0,21.109, специфичностей антител классов IgM – 0,12.109, IgG – 0,08.109, IgA – 0,04.109, клонов макрофагов, система комплемента и пр.
Такое множество клонов ИГ и лимфойдных клеток физиологически оправдано, т.к. разные индивидуумы могут «встретиться» с различными инфекционными агентами, но среди клонов всегда найдутся именно те, которые могут нейтрализовать возбудитель. Конечно, известны быстротекущие инфекции (чума, сибирская язва, Эбола и др.), когда человек может погибнуть до секреции нужных клонов в достаточной концентрации, но в данном разделе речь идет не о таких инфекциях, а о значении клонов иммунопредставляющих и иммунокомпетентных клеток в формировании иммунитета.
Есть данные о введении животным искусственно синтезированных неизвестных в природе антигенов, на которые организм животных отвечал синтезом антител. Это говорит об эффективности защиты организма, о потенциальной возможности всей совокупности клонов лимфоцитов и ИГ в защите организма от значительного числа чужеродных агентов. Защищенность организма в принципе и есть иммунитет
Иммунитет бывает полноценным или дефицитным в определенной мере. Например, гнотобионты – крайняя степень иммунодефицита. Иных форм иммунитета, кроме врожденной, являющейся функцией иммунной системы – нет. Все остальные типы, которые приписывают иммунитету, это прежние воззрения, основанные на старом определении иммунитета – как невосприимчивости организма к инфекциям.
Определенные клоны иммунокомпетентных клеток, которые могут каскадом иммунологических реакций уничтожить конкретного чужака и сохранить о нем память, формируют в организме состояние невосприимчивости к внедрению идентичного по специфичности агента. Состояние невосприимчивости к идентичным, например, микробам может быть напряженным и длительным во времени (возбудители натуральной оспы, брюшного тифа и пр.) или кратковременным и ненапряженным (возбудители шигеллезов, лептоспирозов и пр.). Это определяется особенностью течения инфекционного процесса, свойствами микробов и пр.
Условно под невосприимчивостью понимают отсутствие клинических признаков при повторном внедрении идентичных по специфичности чужеродных агентов инфекционной этиологии. Это достигается не за счет толерантности (ареактивности), а высшей степени иммунологической реактивности, что приводит к полной инактивации чужеродного агента и его болезнетворного действия.
Следовательно, иммунитет определяется функционированием всех органов иммунной системы и потенциальной мощью всей массы функционально активных ИГ и лимфойдных клеток, способных реагировать на любые из многочисленных чужеродных агентов. Состояние невосприимчивости формируется наличием функционально активных конкретных специфических клонов макрофагов и субпопуляций Т- и В-лимфоцитов к идентичному чужеродному агенту.
Каждый индивидуум имеет индивидуальный набор аллелей генов главной системы гистосовместимости локусов А, В, С и группы D. Эти гены контролируют конкретные наборы факторов иммунного ответа и степень их функциональной активности. Это означает, что иммунная защищенность каждого человека – индивидуальна. Иммунная система формируется у плода таким же естественным образом как все иные системы: ССС, кровеносная, нервная и др. Следовательно, защиту генетического постоянства организма следует рассматривать как естественную, как врожденную функцию иммунной системы. Это означает, что степень невосприимчивости и иммунный ответ каждого организма на внедрение инфекционного агента являются естественными и индивидуальными.
Невосприимчивость бывает видовой и приобретенной в процессе жизни.
Известны факты невосприимчивости людей к некоторым заболеваниям, характерным для определенных видов животных или птиц (чума рогатого скота, чума собак, куриная холера, инфекционная анемия лошадей и пр.). Такое состояние передается по наследству. Со времен Пастера известна резистентность кур к возбудителю сибирской язвы, обусловленная особенностью температуры тела кур (41-42о С). При такой температуре тела возбудитель прекращает размножение. Крысы нечувствительны к дифтерийному токсину и «эта устойчивость наследуется так же, как крысиные уши и хвост» (У. Бойд, 1969). Эти данные свидетельствуют, что для теплокровных невосприимчивость бывает видовой при обычных условиях существования.
Широко известны наблюдения в древности, когда люди, переболевшие некоторыми инфекционными заболеваниями (чума, натуральная оспа и пр.) привлекались для ухода за больными без риска повторного заболевания. Это можно объяснить тем, что при некоторых инфекционных болезнях формируется пожизненная или многолетняя невосприимчивость (корь, дифтерия, брюшной тиф и пр.). Такую разновидность естественно-индивидуального состояния невосприимчивости следует называть постинфекционной.
Разработка вакцин и прививочного дела позволила направленно создавать в организме человека состояние невосприимчивости к определенным инфекциям. Синтез определенных клонов факторов иммунного ответа и формирование невосприимчивости осуществляется естественным и индивидуальным путем. Такой тип естественно-индивидуального состояния невосприимчивости следует называть поствакцинальным. Эта разновидность также не может быть «приобретенным иммунитетом», согласно новой формулировки иммунитета и выше приведенным объяснениям. Среди постинфекционной, поствакцинальной и других типов и разновидностей следует различать невосприимчивость к токсинам, микробам, вирусам, грибам и пр.
Своеобразной разновидностью естественно-индивидуальных форм невосприимчивости является иммунная защита плода и новорожденного. Иммунитет плода не является пассивным и приобретенным, поскольку все органы иммунной системы у плода закладываются таким же естественным образом как и другие органы и системы организма. Если учесть, что В-лимфоциты, плазматические клетки и Т-лимфоциты у плода появляются на 10-12 неделе, антитела класса G материнского организма появляются у плода во втором триместре беременности, то иммунная защита плода является по форме естественно-индивидуальной, по происхождению - совокупной с определенными факторами иммунного ответа материнского организма. Такую разновидность состояния невосприимчивости плода следует рассматривать как постэмбриональную.
Невосприимчивость новорожденного следует считать естественно-индивидуальной и постнатальной по форме, а по происхождению совокупной - на 1-3 месяца жизни ребенка при искусственном вскармливании. Далее невосприимчивость является естественно-индивидуальной, поскольку за этот срок материнские антитела в крови ребенка теряют концентрацию и даже исчезают. При естественном вскармливании детей иммунную защиту и невосприимчивость следует считать совокупной по происхождению на весь период вскармливания, а далее через короткое время - естественно-индивидуальной.
Для моментального создания активной формы иммунной защиты (невосприимчивости), больным или с подозрением на заражение вводят препараты антител, иммунных сывороток или гамма-глобулинов. Такие иммунные препараты при введении в организм создают активную, но кратковременную защиту от конкретной инфекции. Ранее, создаваемую таким образом невосприимчивость, ошибочно называли «искусственным, приобретенным, пассивным иммунитетом». Можно представить состояние донора, которому предложат вместе с порцией крови передать реципиенту иммунитет?
Следует понимать, что реципиенту с 10-15 мл сыворотки крови переносят не иммунитет, а лишь часть факторов иммунного ответа донора, которые предназначены для создания моментальной и активной формы защиты от конкретного инфекционного агента. Поскольку иммунные препараты взяты у донора, вакцинированного или переболевшего, которые содержали естественные и индивидуальные факторы иммунного ответа, то для реципиента такая форма защиты (невосприимчивости) также является естественно-индивидуальной и активной, а по происхождению - адоптивной (воспринятой), постсывороточной.
Схематическое изображение типов невосприимчивости может быть следующим:
НЕВОСПРИИМЧИВОСТЬ